11月16日，國際期刊EMBO Reports在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵課題組題為“Excessive apoptosis of Rip1-deficient T cells leads to premature aging”的最新合作研究成果。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠T細胞中特異性敲除Rip1基因(Rip1tKO)會導致T細胞過度死亡，并呈現(xiàn)出早期胸腺萎縮，外周初始T細胞減少，記憶T細胞比例增加等類似衰老小鼠的T細胞表型，并在6個月齡左右發(fā)生全身系統(tǒng)性早衰，通過進一步構建Fadd基因敲除阻斷Rip1缺失誘導的T細胞凋亡的雙基因敲除小鼠，能夠逆轉Rip1tKO小鼠的T細胞異常以及小鼠全身系統(tǒng)性的早衰，為調控T細胞穩(wěn)態(tài)延緩衰老或衰老相關疾病提供了理論基礎。
T細胞穩(wěn)態(tài)失衡與個體衰老的關系
Receptor-Interacting Protein Kinase 1(RIP1/RIPK1)是決定細胞死亡與存活的關鍵調控蛋白，研究人員通過構建T細胞特異性敲除RIP1基因的小鼠（Rip1tKO），發(fā)現(xiàn)Rip1tKO小鼠相對于同齡的野生型小鼠，呈現(xiàn)出系統(tǒng)性的早衰特征，包括過度的炎癥，弓背，毛發(fā)稀疏，身體機能下降，骨質疏松、肌少癥等多種與年齡相關的表型，同時行為及認知能力出現(xiàn)顯著下降，壽命也較野生型小鼠顯著縮短。機制研究發(fā)現(xiàn)RIP1的缺失導致T細胞的凋亡增加，并促進T細胞向TH1和TH17亞型分化，誘導組織器官炎癥水平增高，進一步促進組織器官衰老標志物表達升高。通過在Rip1tKO小鼠的基礎上進一步構建Fadd基因敲除的小鼠阻斷T細胞的凋亡，發(fā)現(xiàn)FaddtKORip1tKO雙基因敲除小鼠能夠恢復外周原始T細胞以及記憶T細胞穩(wěn)態(tài)平衡，并能逆轉Rip1tKO小鼠的胸腺萎縮以及全身系統(tǒng)性的早衰表型，同時延長Rip1tKO小鼠的壽命至野生型小鼠水平，而阻斷T細胞的程序性壞死小鼠（Rip1tKoRip3-/-和Rip1tKoMlkl-/-）卻仍表現(xiàn)出與Rip1tKO小鼠相似的系統(tǒng)性衰老表型，提示Rip1tKO小鼠是T細胞過度凋亡導致外周原始T細胞的減少以及記憶T細胞的比例增加，促進了組織的炎癥水平升高及組織細胞衰老，最終導致個體全身系統(tǒng)性的早衰發(fā)生。
綜上所述，T細胞穩(wěn)態(tài)是機體抵抗衰老維持健康的關鍵，Rip1tKO小鼠的系統(tǒng)性早衰不僅為進一步研究T細胞免疫穩(wěn)態(tài)調控衰老以及衰老相關疾病的機制提供了新的動物模型，而且由于正常衰老小鼠的T細胞也呈現(xiàn)凋亡的增加，因此，也為進一步研究補充原始T細胞或抑制原始T細胞的凋亡來延緩衰老及治療衰老相關疾病的潛在應用提供了基礎。
來源：中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所
原標題：營養(yǎng)與健康所章海兵研究組合作揭示T細胞免疫穩(wěn)態(tài)與衰老的作用關系
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