即使在新冠疫情期間接種了數(shù)十億劑，信使核糖核酸（mRNA）疫苗仍有令人驚訝之處?！蹲匀弧方瞻l(fā)表的一項(xiàng)研究表明，mRNA疫苗可能會(huì)促使細(xì)胞產(chǎn)生少量意想不到的蛋白質(zhì)。研究人員提出了一種解決方案，有助于使未來基于mRNA的疫苗或藥物更安全、更有效。
英國利茲大學(xué)病毒學(xué)家Stephen Griffin表示，這項(xiàng)“里程碑式的研究”為細(xì)胞如何利用天然和人工mRNA制造蛋白質(zhì)提供了新的見解。他補(bǔ)充說：“未來，RNA技術(shù)在疫苗之外會(huì)有一些更廣泛的治療用途，可能涉及更高劑量、更頻繁的給藥，因此任何可能的問題都需要得到解決?！?/p>
mRNA鏈將編碼細(xì)胞基因的藍(lán)圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質(zhì)制造機(jī)器。核糖體一次讀取mRNA的3個(gè)堿基，每個(gè)所謂的密碼子都指定蛋白質(zhì)中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質(zhì)配方的人工mRNA組成。對(duì)于疫苗來說，目標(biāo)是產(chǎn)生對(duì)蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)，例如新冠病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導(dǎo)人體細(xì)胞產(chǎn)生一種可以治療疾病的蛋白質(zhì)。
但外來RNA的出現(xiàn)通常意味著一種病毒正在實(shí)施攻擊，因此細(xì)胞往往會(huì)識(shí)別并摧毀它。美國賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó和Drew Weissman幾十年前就發(fā)現(xiàn)，如果他們改變mRNA的一個(gè)堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么修改后的鏈就可以在足夠長的時(shí)間里躲避這種破壞，使細(xì)胞制造出預(yù)期的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)剛剛獲得諾貝爾獎(jiǎng)的研究有助于加快mRNA疫苗和療法的研發(fā)。
然而，新的工作發(fā)現(xiàn)，RNA修飾策略有一個(gè)陷阱。英國劍橋大學(xué)的毒理學(xué)家Anne Willis、James Thaventhiran及同事都想搞清，假尿嘧啶對(duì)蛋白質(zhì)制造過程產(chǎn)生什么影響。核糖體有時(shí)會(huì)錯(cuò)誤地讀取天然mRNA，研究人員想知道，當(dāng)插入改變的堿基后，這種錯(cuò)誤是否更常見？他們設(shè)計(jì)了這樣一種mRNA，只有當(dāng)核糖體“滑動(dòng)”并錯(cuò)誤讀取3個(gè)字母的密碼子時(shí)，才會(huì)促使培養(yǎng)皿中的細(xì)胞產(chǎn)生熒光蛋白，這種錯(cuò)誤被稱為移碼。對(duì)于天然mRNA來說，這通常會(huì)產(chǎn)生被細(xì)胞分解的無活性蛋白質(zhì)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在美國輝瑞和莫德納公司生產(chǎn)的COVID-19疫苗中，含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導(dǎo)產(chǎn)生移碼蛋白。在他們的實(shí)驗(yàn)中，大約8%的mRNA產(chǎn)生的蛋白質(zhì)發(fā)生了移碼。
為了測試同樣的結(jié)果是否會(huì)在體內(nèi)發(fā)生，研究小組將接種輝瑞公司COVID-19 mRNA疫苗和阿斯利康公司DNA疫苗的小鼠免疫反應(yīng)進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，接種輝瑞疫苗的小鼠產(chǎn)生了針對(duì)移碼衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒有。
研究人員隨后檢查了20名阿斯利康疫苗接種者和21名輝瑞疫苗接種者的免疫反應(yīng)。大約1/3的輝瑞疫苗接種者的血液樣本顯示出對(duì)移碼蛋白的免疫反應(yīng)，而阿斯利康疫苗接種者的樣本則沒有。研究人員說，沒有人報(bào)告他們對(duì)特定疫苗有任何副作用，也沒有證據(jù)表明移碼蛋白是有害的。
劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)在新聞發(fā)布會(huì)上強(qiáng)調(diào)，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。Karikó指出，當(dāng)受感染的細(xì)胞產(chǎn)生病毒蛋白時(shí)，移碼經(jīng)常會(huì)自然發(fā)生，這些移碼蛋白可以自然地?cái)U(kuò)大身體的免疫反應(yīng)。
但Thaventhiran表示，移碼在mRNA技術(shù)的其他應(yīng)用中可能更為重要，例如癌癥疫苗，后者旨在觸發(fā)對(duì)腫瘤特異性蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。癌癥患者可能接受了其他改變自身免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯(cuò)誤蛋白質(zhì)和可能引發(fā)的免疫反應(yīng)的影響。
劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)揭示了產(chǎn)生移碼的原因，以及避免它們的可能方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)核糖體遇到假尿嘧啶時(shí)會(huì)減速，尤其是當(dāng)序列中包含幾個(gè)假尿嘧啶時(shí)。Willis說，這可能是因?yàn)楦淖兊膲A基與核糖體“不像標(biāo)準(zhǔn)堿基那樣適合”，增加了移碼的機(jī)會(huì)。研究人員還開發(fā)了一種算法，可以識(shí)別潛在的問題序列，并用不太可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的序列替換它們。Willis說，因?yàn)橛型x密碼子，所以仍然會(huì)產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)，只是更準(zhǔn)確。
德國法蘭克福歌德大學(xué)分子生物學(xué)家Rolf Marschalek說，他需要看到更多證據(jù)才能確信移碼是修飾mRNA的一個(gè)重要問題。但他也認(rèn)為，這項(xiàng)新研究并不是擔(dān)心mRNA疫苗安全性的理由?！案蟮膯栴}是，人們低估了奧密克戎變異株，沒有注射最新的加強(qiáng)針。”
來源：科學(xué)網(wǎng)-中國科學(xué)報(bào)
原標(biāo)題：mRNA疫苗可能產(chǎn)生意外蛋白質(zhì)
作者：李木子
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