美國哈佛醫(yī)學院Vijay G. Sankaran等研究人員合作揭示通過改變的轉(zhuǎn)錄延伸產(chǎn)生的遺傳血癌傾向。該項研究成果于2024年1月12日在線發(fā)表在《細胞》雜志上。
研究人員在一個大型人群隊列中進行了罕見變異關(guān)聯(lián)研究，以確定這些血癌的遺傳易感基因。CTR9編碼PAF1轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合體的一個關(guān)鍵成分，是被發(fā)現(xiàn)的重要基因之一。在病例中發(fā)現(xiàn)的風險變異會導致功能缺失，并使罹患骨髓惡性腫瘤的幾率增加10倍。CTR9部分功能缺失會增加超級延伸復(fù)合體介導的轉(zhuǎn)錄活性，從而增加造血干細胞自我更新關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的表達，進而擴增人類造血干細胞（HSC）。
通過跟進一項人類遺傳學研究對骨髓惡性腫瘤遺傳易感性的深入了解，研究人員確定了PAF1和超級延伸復(fù)合物之間一種之前未知的拮抗相互作用。這些見解可幫助人們采用有針對性的方法來預(yù)防血癌。
研究人員表示，盡管在確定導致骨髓惡性腫瘤的各種體細胞突變方面取得了進展，但這些癌癥的重要遺傳因素在很大程度上仍未得到解釋。
附：英文原文
Title: Inherited blood cancer predisposition through altered transcription elongation
Author: Jiawei Zhao, Liam D. Cato, Uma P. Arora, Erik L. Bao, Samuel C. Bryant, Nicholas Williams, Yuemeng Jia, Seth R. Goldman, Jyoti Nangalia, Michael A. Erb, Seychelle M. Vos, Scott A. Armstrong, Vijay G. Sankaran
Issue&Volume: 2024-01-12
Abstract: Despite advances in defining diverse somatic mutations that cause myeloid malignancies, a significant heritable component for these cancers remains largely unexplained. Here, we perform rare variant association studies in a large population cohort to identify inherited predisposition genes for these blood cancers. CTR9, which encodes a key component of the PAF1 transcription elongation complex, is among the significant genes identified. The risk variants found in the cases cause loss of function and result in a ～10-fold increased odds of acquiring a myeloid malignancy. Partial CTR9 loss of function expands human hematopoietic stem cells (HSCs) by increased super elongation complex-mediated transcriptional activity, which thereby increases the expression of key regulators of HSC self-renewal. By following up on insights from a human genetic study examining inherited predisposition to the myeloid malignancies, we define a previously unknown antagonistic interaction between the PAF1 and super elongation complexes. These insights could enable targeted approaches for blood cancer prevention.
來源：科學網(wǎng)
原標題：研究揭示通過改變的轉(zhuǎn)錄延伸產(chǎn)生的遺傳血癌傾向
作者：小柯
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