巨噬細胞吞噬癌細胞（藝術(shù)繪畫）。圖片來源：哈德利·漢森/美國科學(xué)促進會官網(wǎng)
科學(xué)家利用近25年時間破解了一個“細胞謀殺案”。順帶著，還解決了另一起“T細胞消失案”。
從果蠅到小鼠，再到人類，一系列證據(jù)表明，一些自相殘殺的細胞們可能導(dǎo)致罕見的人類免疫缺陷。而現(xiàn)在，這一發(fā)現(xiàn)可能為治療癌癥帶來新的希望。
美國加州大學(xué)圣巴巴拉分校分子、細胞和發(fā)育生物學(xué)教授丹尼斯·蒙特爾稱，新研究將人們從非?；镜募毎飳W(xué)，帶到解釋人類疾病原理并利用這些知識展開癌癥治療。這中間的每一步，都是一個重大發(fā)現(xiàn)，它們一并出現(xiàn)在《美國國家科學(xué)院院刊》上發(fā)表的一篇論文中。
6—8個“罪犯”滅掉900個成員
“案件”的主角是Rac2基因和它編碼的蛋白質(zhì)。
Rac2是人類的3個Rac基因之一。Rac家族在進化中非常古老?？梢哉f，它是細胞運動中幾乎通用的調(diào)節(jié)劑。但早在20世紀90年代，蒙特爾就注意到Rac蛋白的一種過度活躍形式，其僅僅是在果蠅卵室的少數(shù)細胞中表達，就破壞了整個組織：在6—8個細胞中表達這種活性Rac，就會殺死整個組織，而該組織由大約900個細胞組成。
為什么會這樣？它為何有這么大殺傷力？
越來越多的證據(jù)表明，細胞進食（也稱為同類相食）與組織破壞有關(guān)。在正常的果蠅卵發(fā)育中有一個步驟，其中某些細胞會吃掉它們的鄰居。這種自相殘殺并不罕見：每秒鐘都有數(shù)百萬個舊紅細胞以這種方式從人體中消失。
Rac2正是這種相食過程的一個組成部分，因為Rac會幫助進食細胞包裹其目標。
但蒙特爾團隊看到這個持續(xù)困擾人們25年的“舊案”破解時，依然疑惑：它是只發(fā)生在果蠅發(fā)育這個小眾領(lǐng)域嗎？這一結(jié)果會擴大嗎？
至關(guān)重要的T細胞消失了
在“舊案”取得突破的時候，蒙特爾在《血液》雜志上看到了一項有趣的研究。這篇論文發(fā)現(xiàn)，3名完全無關(guān)的患有復(fù)發(fā)性感染的患者，竟然具有完全相同的突變，該突變過度激活了血細胞中產(chǎn)生的Rac2蛋白。蒙特爾意識到，自己實驗室在果蠅身上的最新發(fā)現(xiàn)可能會揭示這個謎團。
患者的突變只是輕微激活，但足以讓他們都遭受多種感染，最終需要骨髓移植。血液檢查顯示，這些患者幾乎沒有T細胞了，而這是一種對免疫系統(tǒng)至關(guān)重要的特殊白細胞。
與此同時，美國國立衛(wèi)生研究院一個團隊將Rac2突變插入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)同樣神秘的“T細胞消失案”發(fā)生。具有過度活躍Rac的T細胞在動物的骨髓中正常發(fā)育，并遷移到胸腺，在那里它們繼續(xù)成熟，沒有發(fā)生任何事故。但后來它們突然消失了。這帶來了新的謎團：是什么導(dǎo)致T細胞消失？
蒙特爾團隊發(fā)現(xiàn)，患者們的先天免疫細胞（如具有活性Rac2的中性粒細胞）正在吃掉T細胞，就像具有活性Rac的果蠅細胞吃掉卵室一樣。他們又將注意力轉(zhuǎn)向比中性粒細胞更“貪婪”的巨噬細胞。進一步實驗觀察到，具有過度活躍Rac的巨噬細胞，吃掉了更多的細胞，這證實了研究團隊的假設(shè)。
反復(fù)地比照和研究后，團隊對人類患者“T細胞消失案”的最可能的解釋是：巨噬細胞“進食”增加與T細胞本身的脆弱性增加相關(guān)。
這一次，他們解決了一個人類醫(yī)學(xué)之謎。
“有能力就去殺死癌細胞吧”
這些影響終于在2020年1月擴大。研究合作者梅根·莫里西將巨噬細胞編程為一種治療癌細胞的新方法CAR-M。因為莫里西發(fā)現(xiàn)，可以誘導(dǎo)巨噬細胞吃得更多，而且，它們的這種能力會消耗并殺死整個癌細胞。
換句話說，這為臨床醫(yī)生提供一種方法：既然巨噬細胞有這個能力，那就可將修飾后的巨噬細胞用于集中攻擊癌細胞。人們還不需要擔(dān)心這種工程細胞會吃掉患者重要的T細胞，因為T細胞不會有活躍的Rac2突變。
目前大熱的CAR-T癌癥療法，正是使用CAR受體和患者自身的T細胞來攻擊和破壞癌癥。它對白血病和淋巴瘤等癌癥有效，但對乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌幾乎無效。CAR-M可算CAR-T的“新表親”，最近已進入人體臨床試驗，到目前為止，都是安全的。
研究人員已經(jīng)為這項技術(shù)申請了臨時專利RaceCAR-M，并邀請生物技術(shù)公司合作進一步開發(fā)。團隊還需要探究，RaceCAR-M療法究竟可成功靶向多少種癌癥。
這項了不起的研究，幫助科學(xué)家破解了長期無法解釋的人類免疫缺陷的謎案。有趣的是，“一個又一個謎團，而Rac竟然是每個謎團的答案”。最終，科學(xué)家成功利用新的知識，增強了人類對付癌癥的武器包。
來源：科技日報
原標題：破解“細胞謀殺案”，治療癌癥現(xiàn)希望
作者：本報記者 張夢然
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