周圍血管疾病和嚴(yán)重肢體缺血仍然是世界范圍內(nèi)的主要臨床問(wèn)題。在過(guò)去的20年里，嚴(yán)重肢體缺血已經(jīng)成為幾種基因和細(xì)胞治療方法的目標(biāo)，但不幸的是沒(méi)有令人信服的臨床成功。在經(jīng)過(guò)研究的細(xì)胞治療方法中，動(dòng)脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射成體干細(xì)胞，如循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞、骨髓和脂肪來(lái)源的干細(xì)胞，療效一般，機(jī)制通常是細(xì)胞釋放的因子產(chǎn)生的旁分泌效應(yīng)，而不是能夠增加缺血肢體血液灌注的功能性血管再生。
在最近的《動(dòng)脈硬化、血栓形成和血管生物學(xué)》雜志上，Zhao等人報(bào)道了血管干/祖細(xì)胞(Vascular stem/progenitor cell, VSPC)治療小鼠缺血后肢誘導(dǎo)新生血管的新方法。他們使用精心設(shè)計(jì)的彩虹報(bào)告小鼠模型和細(xì)胞分選分離的血管生成間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)移植來(lái)顯示小鼠中特定MSC亞組分的血管形成能力。他們表明，單獨(dú)移植VSPC 1 (CD45?Ter119?Tie2+PDGFRa?CD31+CD105highSca1low)和VSPC 2 (CD45?Ter119?Tie2+PDGFRa+CD31?CD105lowSca1high)亞群細(xì)胞并不能產(chǎn)生有意義的結(jié)果，但當(dāng)VSPC 1和VSPC 2亞段一起移植時(shí)，它們具有協(xié)同治療作用，誘導(dǎo)功能新生血管，改善缺血后肢的灌注。重要的是，類似功能的MSCs亞型也可以從人脂肪組織中分離出來(lái)，從而為轉(zhuǎn)化為臨床鋪平了道路。
Zhao等人報(bào)道的結(jié)果令人鼓舞。MSCs以前曾被用于細(xì)胞治療，但結(jié)果不穩(wěn)定，并且取決于條件，這些細(xì)胞也可以產(chǎn)生非血管細(xì)胞類型?，F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到間充質(zhì)干細(xì)胞不是單一的多能細(xì)胞群，而是由幾種亞型組成，可以產(chǎn)生脂肪、類骨、肌源性和內(nèi)皮細(xì)胞后代。因此，準(zhǔn)確識(shí)別用于分離譜系相關(guān)亞群(如VSPC 1和VSPC 2)的細(xì)胞標(biāo)記物，對(duì)于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)基于msc的細(xì)胞療法非常重要。在目前的工作中，彩虹小鼠的多色譜系追蹤結(jié)合熒光細(xì)胞分選和單細(xì)胞測(cè)序極大地幫助了這些亞群的鑒定?；谠赗OSA位點(diǎn)上克隆的4種熒光蛋白的10種可能的顏色組合，該小鼠模型允許無(wú)偏倚地跟蹤所有潛在細(xì)胞類型的克隆擴(kuò)增和血管生成活性，這超出了使用譜系限制啟動(dòng)子可以檢測(cè)到的范圍值得注意的是，與基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方法不同，治療性細(xì)胞組分需要長(zhǎng)時(shí)間的體外培養(yǎng)才能實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增和分化，Zhao等人使用的方法更快速，因此在臨床中更可行。
一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)是VSPC 1和VSPC 2亞群的共同使用是成功結(jié)果所必需的。這兩個(gè)亞組之間似乎存在信號(hào)串?dāng)_，有利于形成功能性血管，抑制分化為其他譜系，如脂肪細(xì)胞。這些研究也證實(shí)了Tie2信號(hào)和Sca1對(duì)體內(nèi)功能血管生成的重要性。然而，共同使用的好處背后的確切機(jī)制仍有待確定。
Zhao等人描述的方法主要是誘導(dǎo)血管生成，但從臨床角度來(lái)看，可能還需要?jiǎng)用}生成(即擴(kuò)大原有的小動(dòng)脈導(dǎo)管)來(lái)改善缺血腿的整體狀況，因?yàn)樵谂R床環(huán)境中，只有大的動(dòng)脈導(dǎo)管才能帶來(lái)足夠的血流量來(lái)緩解周圍的缺血因此，如果結(jié)合血管內(nèi)或開(kāi)放手術(shù)，這種新的細(xì)胞治療方法可能會(huì)最有用。此外，除了誘導(dǎo)新的毛細(xì)血管外，他們的方法可能有助于常見(jiàn)的臨床情況，在這種情況下，技術(shù)上成功的血管內(nèi)或外科手術(shù)的結(jié)果仍然很差，因?yàn)樵俟嘧⒌倪h(yuǎn)端毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)無(wú)法適應(yīng)增加的血流量。這種臨床情況被稱為不良徑流綜合征，通常導(dǎo)致血栓形成，以及血流轉(zhuǎn)向阻力最小的血管床，使大多數(shù)缺血組織的灌注低甚至無(wú)灌注。
顯然，小鼠模型并不是最佳選擇，下一步的臨床轉(zhuǎn)化需要更大的動(dòng)物模型。此外，目前使用的小鼠模型沒(méi)有2型糖尿病和高膽固醇血癥等合并癥，這些合并癥將導(dǎo)致嚴(yán)重肢體缺血患者經(jīng)常出現(xiàn)的微血管功能障礙，因此需要在未來(lái)加以解決。
由于嚴(yán)重肢體缺血是世界范圍內(nèi)的重大健康問(wèn)題，因此開(kāi)發(fā)新的治療方法非常重要。雖然這兩種骨髓間質(zhì)干細(xì)胞衍生亞組分的確切機(jī)制、可行性、劑量和監(jiān)管問(wèn)題仍有待澄清，但這種新的細(xì)胞治療方法為無(wú)法從當(dāng)前血管內(nèi)或開(kāi)放手術(shù)方法中獲益的嚴(yán)重影響患者提供了有效細(xì)胞治療的新希望。
來(lái)源：中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志電子版
原標(biāo)題：斯坦福大學(xué)研究人員從間充質(zhì)干細(xì)胞中分離出血管干細(xì)胞
作者：編譯/廖聯(lián)明