美國貝勒醫(yī)學(xué)院章冰團(tuán)隊(duì)和Valentina Hoyos團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)團(tuán)隊(duì)以及中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明團(tuán)隊(duì)合作，通過整合10種癌癥類型1043名患者的蛋白基因組學(xué)數(shù)據(jù)、細(xì)胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)以及腫瘤抗原預(yù)測，系統(tǒng)地識別并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了新的癌癥治療靶點(diǎn)。
北京時間2024年6月24日，這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，繪制了用于藥物再利用和新療法開發(fā)的蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖。
研究團(tuán)隊(duì)還在LinkedOmics工具系列 （https://www.linkedomics.org/）下創(chuàng)建了一個新的網(wǎng)絡(luò)門戶（https://targets.linkedomics.org/），供研究人員訪問本研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白和肽段靶點(diǎn)及其支持?jǐn)?shù)據(jù)。
癌癥的基因組特征研究雖然顯著提升了我們對癌癥生物學(xué)和基因驅(qū)動因素的理解，但目前大多數(shù)癌癥患者仍然接受非特異性化療和放療，這些療法的效果低且毒性高。分子靶向療法，如小分子藥物、單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物，蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體， 癌癥疫苗和T細(xì)胞療法，可以提高治療效果和減少毒性。由于蛋白質(zhì)是這些療法的主要靶點(diǎn)，近期涌現(xiàn)的大規(guī)模的CPTAC蛋白基因組數(shù)據(jù)為尋找新的治療靶點(diǎn)提供了重要機(jī)遇。
研究亮點(diǎn)
1.靶向蛋白的系統(tǒng)分類和定量：
研究人員系統(tǒng)收集了2，863個潛在的小分子靶點(diǎn)蛋白和膜蛋白，并將其分類為五個等級，以便于患者選擇、藥物再利用和新療法開發(fā)等不同應(yīng)用。
在CPTAC蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)中，超過80%的這些蛋白得到了量化。其中超過半數(shù)的蛋白在一種或多種癌癥類型中顯示出較差的mRNA-蛋白質(zhì)相關(guān)性，揭示了用蛋白質(zhì)組學(xué)量化藥物靶點(diǎn)的必要性。
2.過表達(dá)和過度激活的蛋白：
研究人員分析了各種癌癥類型的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以識別在腫瘤組織中相對于正常組織顯著過表達(dá)且在相同癌癥譜系的細(xì)胞系中有顯著依賴性的蛋白。在這些蛋白中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了457個潛在靶點(diǎn)蛋白，其中有51個在至少5種癌癥類型中共享，是藥物再利用和新療法開發(fā)的最佳候選者。除了蛋白豐度之外，他們的分析還結(jié)合了磷酸蛋白組數(shù)據(jù)推斷的蛋白活性，揭示了通過蛋白豐度無法識別的其他藥物靶點(diǎn)。研究人員進(jìn)一步利用公共數(shù)據(jù)和新的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些靶點(diǎn)的有效性。
3.合成致死策略：
針對難以靶向的腫瘤抑制基因丟失，研究人員整合了CPTAC蛋白豐度、磷酸化位點(diǎn)和激酶活性數(shù)據(jù)以及DepMap基因依賴性數(shù)據(jù)，尋找與腫瘤抑制基因喪失相關(guān)的蛋白過表達(dá)，過度激活，以及升高的基因依賴性作為潛在靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的抑制可能與腫瘤抑制基因的丟失形成合成致死關(guān)系。以TP53為例，研究人員發(fā)現(xiàn)TP53丟失突變可作為選擇乳腺癌患者進(jìn)行CHEK1抑制以及選擇子宮內(nèi)膜癌患者使用阿霉素治療的候選生物標(biāo)志物。阿霉素是一種用于子宮內(nèi)膜癌的二線治療藥物，在未篩選患者中的總體反應(yīng)率僅為16%。使用TP53丟失突變作為標(biāo)志物篩選患者有可能大幅度提高反應(yīng)率。
4.免疫療法靶點(diǎn)的優(yōu)先排序：
研究人員還開發(fā)了計(jì)算流程來篩選新抗原和腫瘤相關(guān)抗原作為免疫治療的靶點(diǎn)。大多數(shù)預(yù)測的新抗原只存在于單個患者，但五個KRAS突變肽被預(yù)測在來自四種癌癥類型的44名患者中產(chǎn)生新抗原，具有作為“公共”新抗原的潛在用途。研究人員還找到了140種在正常組織中表達(dá)高度局限但在CPTAC腫瘤中異常表達(dá)的蛋白。他們對七個蛋白預(yù)測了與最常見的HLA-A02等位型具有高結(jié)合親和力的肽段并在美國和中國人群進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果鑒定出21個來自五種蛋白的肽段，這些肽段既具有強(qiáng)HLA結(jié)合親和力又具有免疫原性，可進(jìn)一步作為免疫治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。
圖文摘要
綜上所述，該研究為癌癥治療創(chuàng)建了一個蛋白和肽段靶點(diǎn)的全景圖，為未來的伴隨診斷、藥物再利用和新療法的開發(fā)鋪平了道路。這一開創(chuàng)性的研究結(jié)果展示了蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥治療靶點(diǎn)識別中的巨大潛力，并為個性化醫(yī)療帶來了新的希望。
來源：科學(xué)網(wǎng)
作者：小柯生命