近年來，將藥物和功能細(xì)胞進(jìn)行偶聯(lián)成為一種新興藥物形態(tài)。日前，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院教授顧臻和研究員王金強(qiáng)等在《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表綜述論文，將這類形態(tài)的藥物定義為細(xì)胞偶聯(lián)藥物。論文總結(jié)了細(xì)胞偶聯(lián)藥物的設(shè)計(jì)策略、偶聯(lián)技術(shù)及其在治療癌癥、免疫疾病等病癥中的應(yīng)用情況，并討論了細(xì)胞偶聯(lián)藥物在臨床轉(zhuǎn)化過程中的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
細(xì)胞偶聯(lián)藥物有哪些類型和功能？它可以彌補(bǔ)哪些傳統(tǒng)治療方法的不足？未來如何進(jìn)一步研究這種藥物？記者就這些問題采訪了相關(guān)專家。
結(jié)合優(yōu)勢功能 發(fā)揮協(xié)同作用
細(xì)胞偶聯(lián)藥物是指將藥物分子與細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞、血小板、免疫細(xì)胞或干細(xì)胞等特定類型細(xì)胞，通過偶聯(lián)技術(shù)直接連接或結(jié)合起來。利用偶聯(lián)的方式能讓藥物借助細(xì)胞的靶向性、遷移性和生物活性等特性，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)高效的治療效果。
“根據(jù)細(xì)胞類型的不同，細(xì)胞偶聯(lián)藥物分為多種類型，包括紅細(xì)胞偶聯(lián)藥物、血小板偶聯(lián)藥物、白細(xì)胞偶聯(lián)藥物、干細(xì)胞偶聯(lián)藥物等。不同類型的細(xì)胞偶聯(lián)藥物具備不同的治療功能?！鳖櫿榻榻B。
細(xì)胞和藥物偶聯(lián)能使兩者充分發(fā)揮協(xié)同作用。王金強(qiáng)舉例說：“利用紅細(xì)胞和血小板等細(xì)胞的長循環(huán)特性，細(xì)胞偶聯(lián)藥物可以顯著延長藥物在血液內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，從而維持較長時(shí)間的有效藥物濃度?！?/p>
不同類型的細(xì)胞具有不同的遷移和定位能力，細(xì)胞偶聯(lián)藥物能利用這些特性，精準(zhǔn)靶向特定組織器官，進(jìn)而達(dá)到治療目的。它還可以穿越機(jī)體的生理屏障，將藥物遞送到常規(guī)遞送系統(tǒng)難以到達(dá)的部位，實(shí)現(xiàn)對(duì)這些部位的治療。
“細(xì)胞偶聯(lián)藥物不僅可以保留細(xì)胞本身的治療功能，還能通過偶聯(lián)藥物增強(qiáng)這些功能?！蓖踅饛?qiáng)說，將免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子、化療藥物等進(jìn)行偶聯(lián)后，其本身具有的殺傷能力會(huì)顯著提升。干細(xì)胞的修復(fù)能力也可以通過類似的偶聯(lián)方式得到強(qiáng)化。
提升靶向能力 實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞藥
“制備細(xì)胞偶聯(lián)藥物的關(guān)鍵，在于如何有效地連接細(xì)胞與藥物，同時(shí)不影響細(xì)胞活性和藥物功能?！鳖櫿榻榻B，在細(xì)胞偶聯(lián)藥物的開發(fā)中，細(xì)胞與藥物的偶聯(lián)策略主要分為共價(jià)修飾、非共價(jià)修飾和基因工程三種。
共價(jià)修飾是利用化學(xué)方法，將藥物分子與細(xì)胞表面的氨基、羧基、巰基等特定基團(tuán)通過共價(jià)鍵連接在一起。這種方法通常需要特定的偶聯(lián)劑或反應(yīng)條件，才能將藥物分子穩(wěn)定地結(jié)合在細(xì)胞表面。運(yùn)用共價(jià)修飾偶聯(lián)，藥物與細(xì)胞連接穩(wěn)定、不易脫落，且藥物在細(xì)胞表面分布均勻。
非共價(jià)修飾則是利用物理或生物方法，將藥物分子與細(xì)胞結(jié)合在一起，不涉及共價(jià)鍵的形成。這種方法依賴于藥物分子與細(xì)胞表面特定分子的相互作用，操作相對(duì)簡單，不需要復(fù)雜的化學(xué)修飾，可以在一定程度上保持細(xì)胞的天然結(jié)構(gòu)和功能。
基因工程是通過改造細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，將能編碼特定藥物分子的基因?qū)爰?xì)胞基因組中，使細(xì)胞能通過自身的表達(dá)機(jī)制發(fā)揮藥物的作用。
當(dāng)前，細(xì)胞偶聯(lián)藥物在治療癌癥、自身免疫疾病、炎癥性疾病以及血栓防治等方面展現(xiàn)出巨大潛力。顧臻舉例說，在癌癥治療中，細(xì)胞偶聯(lián)藥物通過增強(qiáng)靶向性和殺傷力，可以加強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊，顯著提高癌癥治療效果。利用血小板偶聯(lián)PD-L1或PD-1抗體，靶向術(shù)后出血部位，能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)患者術(shù)后體內(nèi)原位腫瘤灶殘留腫瘤細(xì)胞的清除，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、降低潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。在自身免疫疾病治療中，細(xì)胞偶聯(lián)藥物可以通過調(diào)控免疫細(xì)胞的功能，來減輕或消除自身免疫反應(yīng)。例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞偶聯(lián)白細(xì)胞介素-2，能促進(jìn)其擴(kuò)增并維持活性，進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織的攻擊。
“細(xì)胞偶聯(lián)藥物的應(yīng)用顯著改善了傳統(tǒng)治療方法和藥物的不足。”顧臻說，利用細(xì)胞本身的靶向遷移能力，細(xì)胞偶聯(lián)藥物能將藥物精準(zhǔn)遞送到病變部位，有助于減少藥物在非靶組織中的分布和副作用。延長藥物作用時(shí)間則可以減少給藥頻率，提高患者的依從性。
針對(duì)傳統(tǒng)治療方法難以解決的問題，細(xì)胞偶聯(lián)藥物可以提供新的解決方案。如在腦部疾病治療方面，由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)藥物往往難以進(jìn)入患者腦部發(fā)揮作用。而細(xì)胞偶聯(lián)藥物可以通過選擇合適的細(xì)胞載體來穿越血腦屏障，實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送。比如白細(xì)胞偶聯(lián)藥物就可精準(zhǔn)遞送至腦部病灶部位，對(duì)于臨床治療腦卒中、腦腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等具有重要意義。
優(yōu)化生產(chǎn)步驟 加快臨床應(yīng)用
如何精確控制藥物負(fù)載、保持細(xì)胞的天然功能，減少宿主對(duì)異體細(xì)胞的免疫反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞偶聯(lián)藥物進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。
一方面，科研人員要積極推進(jìn)細(xì)胞偶聯(lián)藥物的臨床試驗(yàn)。目前，已有幾種細(xì)胞偶聯(lián)藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。例如髓鞘肽結(jié)合單核細(xì)胞可用于治療多發(fā)性硬化癥；T細(xì)胞與白細(xì)胞介素-15藥物偶聯(lián)可用于治療實(shí)體瘤和淋巴瘤；基于紅細(xì)胞的偶聯(lián)藥物可用于治療急性髓性白血病等?！拔覀儓F(tuán)隊(duì)創(chuàng)制的用于治療晚期惡性實(shí)體瘤的血小板偶聯(lián)藥物，目前也正在開展臨床試驗(yàn)。”顧臻說。
另一方面，科研人員也要考慮未來細(xì)胞偶聯(lián)藥物產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)低成本、大規(guī)模生產(chǎn)。為了保持活性和穩(wěn)定性，需要進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞偶聯(lián)藥物的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)步驟，包括細(xì)胞分離、細(xì)胞擴(kuò)增與細(xì)胞修飾、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)瘸绦?。此外，還需要全面評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)改變、藥物失控釋放等情況下，細(xì)胞偶聯(lián)藥物應(yīng)用可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。
“下一步，我們將繼續(xù)開發(fā)更穩(wěn)定高效的偶聯(lián)技術(shù)，提高藥物與細(xì)胞的偶聯(lián)效率。同時(shí)，要探索新的偶聯(lián)位點(diǎn)和偶聯(lián)方式，減少偶聯(lián)過程對(duì)細(xì)胞功能的影響。還要繼續(xù)深入研究細(xì)胞偶聯(lián)藥物在人體內(nèi)的代謝和毒性機(jī)制，優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)和劑量，提高藥物安全性。”王金強(qiáng)介紹。
此外，細(xì)胞固有的生理功能可能無法滿足臨床需要，因此，科研人員嘗試對(duì)細(xì)胞進(jìn)行工程改造，以提高其治療相關(guān)疾病的能力，還可以針對(duì)不同疾病特點(diǎn)和治療需求，開發(fā)更具針對(duì)性的細(xì)胞偶聯(lián)藥物，擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍。
“盡管細(xì)胞偶聯(lián)藥物的臨床應(yīng)用仍面臨種種挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，這些問題都將得到解決。未來，這種藥物形態(tài)有望在更多疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，為患者提供更多可選擇的治療方案。”顧臻說。
來源：中國科技網(wǎng)-科技日?qǐng)?bào)
原標(biāo)題：浙大研究團(tuán)隊(duì)定義細(xì)胞偶聯(lián)藥物
作者：科技日?qǐng)?bào)記者?沈唯
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