國際權(quán)威科學(xué)期刊《細(xì)胞》日前發(fā)表了來自中國多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)開創(chuàng)性成果——首次利用干細(xì)胞再生療法功能性治愈1型糖尿病。研究團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)重編程技術(shù)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備胰島細(xì)胞，并將其移植給一名1型糖尿病患者，取得了臨床功能性治愈的療效。
那么，誘導(dǎo)干細(xì)胞制備胰島細(xì)胞是如何成功的？功能性治愈是不是真正的治愈？未來攻克糖尿病的關(guān)鍵會(huì)是干細(xì)胞技術(shù)嗎？
▲干細(xì)胞示意圖
功能性治愈與治愈有何區(qū)別
糖尿病是一種比較棘手的疾病，它對(duì)患者的最大危害就是臨床并發(fā)癥較多，可能引發(fā)心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟疾病、眼部疾病、足部病變等，而目前尚無治愈之法。
在世界衛(wèi)生組織近期公布的全球十大死亡和致殘?jiān)蛑?，糖尿病排名第九位?！读~刀》雜志去年在線發(fā)表了全球疾病負(fù)擔(dān)研究的一項(xiàng)成果，估算了1990年至2021年全球糖尿病負(fù)擔(dān)情況，并對(duì)2050年的全球糖尿病形勢做出了預(yù)測。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年全球有5.29億糖尿病患者，全球糖尿病年齡標(biāo)化發(fā)病率（去除年齡影響因素之后的發(fā)病率）為6.1%。預(yù)計(jì)到2050年，全球有13.1億糖尿病患者，其中在20歲至79歲人群中，約有4.85億糖尿病患者。在全球范圍內(nèi)，男性的糖尿病年齡標(biāo)化發(fā)病率（6.5%）高于女性（5.8%）。
根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，截至2021年，中國20歲至79歲的糖尿病患者已達(dá)1.41億人，是世界上糖尿病第一大國家。如此龐大的發(fā)病人群，意味著關(guān)注糖尿病的治療十分重要。糖尿病的分類是根據(jù)病理做出的，包括4大類型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病，前三者為主要類型，其治療也需根據(jù)不同的病理采用不同的方式。但由于免疫系統(tǒng)攻擊產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的機(jī)理，以及機(jī)體耐受胰島素的原理到現(xiàn)在尚不完全清楚，因此，困擾絕大多數(shù)人的1型和2型糖尿病都很難治愈。
此次，來自中國三地的研究人員做出了新的嘗試，并獲得了“臨床功能性治愈”的成果。這一聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)包括天津市沈中陽、王樹森研究組，北京大學(xué)、昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁研究組與杭州研究組。研究人員采用化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備出胰島細(xì)胞，由這些胰島細(xì)胞來分泌胰島素，從而從源頭上解決1型糖尿病患者無法產(chǎn)生胰島素的病因。研究對(duì)1名有11年1型糖尿病史，完全依賴胰島素治療但血糖控制較差的患者，試驗(yàn)移植化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞進(jìn)行治療。接受移植后的患者恢復(fù)了內(nèi)源自主性、生理性的血糖調(diào)控，達(dá)到功能性治愈的效果。
何為功能性治愈？功能性治愈是僅次于徹底治愈的一個(gè)概念，又被稱為臨床性治愈。它最先用于艾滋病或慢性乙肝等慢性傳染性疾病的治愈，即在疾病通過治療后且停止治療的情況下，不再呈現(xiàn)臨床癥狀，同時(shí)，現(xiàn)有檢測技術(shù)也無法在人體內(nèi)檢測到引發(fā)疾病的病原體。
以慢性乙肝為例，完全徹底治愈指經(jīng)過一段時(shí)間的治療后，血清中的乙肝表面抗原檢測不到，乙肝病毒DNA被清除。而功能性治愈是指感染者體內(nèi)的乙肝病毒被完全抑制，機(jī)體免疫功能正常，即便不接受治療，用常規(guī)方法也難以在血液中檢測出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA。換句話說，功能性治愈雖然不能完全清除體內(nèi)的病毒，但是可以延緩或減少肝硬化失代償、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而改善患者生命質(zhì)量和延長生存時(shí)間。
同理，功能性治愈1型糖尿病雖然無法徹底解決1型糖尿病不能產(chǎn)生胰島素的病因，但能讓機(jī)體維持正常的血糖水平，恢復(fù)正常血糖供給，即便不使用藥物，也能不出現(xiàn)糖尿病癥狀，而且可以延緩和減少糖尿病的并發(fā)癥。
干細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為胰島細(xì)胞
說回此次在中國研究成果中發(fā)揮關(guān)鍵作用的多能干細(xì)胞，它是能夠分化發(fā)育成為各種組織器官的細(xì)胞，包括受精卵到卵裂期32個(gè)細(xì)胞前的所有細(xì)胞。要讓干細(xì)胞分化為有各種機(jī)能的功能性細(xì)胞，如胰島細(xì)胞，需要對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行編程。
▲由胰島細(xì)胞組成的內(nèi)分泌組織和外分泌組織
2006年，日本科學(xué)家山中伸彌及其同事發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)入4種轉(zhuǎn)錄因子（Sox2、Oct4、KLF4和c-Myc）可以將成年小白鼠的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)的多功能干細(xì)胞。為此，他與英國科學(xué)家約翰·戈登共同獲得了2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這兩位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。但是，采用轉(zhuǎn)基因（轉(zhuǎn)錄因子）的方式讓成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞，這在實(shí)用上存在一些問題。比如，基因調(diào)控不能準(zhǔn)確控制、不可控的轉(zhuǎn)基因還有可能誘發(fā)癌癥等。因此，要想誘導(dǎo)多能干細(xì)胞具有實(shí)用性，還有很多技術(shù)問題需要解決。
而中國的鄧宏魁研究組探索了一條可行性路線，讓多能干細(xì)胞制備胰島細(xì)胞，再把后者移植到患者體內(nèi)，產(chǎn)生胰島素來治療糖尿病。這需要解決幾個(gè)關(guān)鍵技術(shù)：一是如何獲得人的多能干細(xì)胞；二是如何將多能干細(xì)胞誘導(dǎo)制備出胰島細(xì)胞；三是如何將胰島細(xì)胞移植到人體內(nèi)。
2013年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了使用化學(xué)小分子將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞的方式，稱為化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（CiPSC），這種細(xì)胞在有生育能力的小鼠身上具有功能。此后，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)分別于2015年和2018年揭示了產(chǎn)生化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的分子途徑。
接著，在2022年和2023年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)又創(chuàng)建了人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hCiPSC）技術(shù)，并且證明這種技術(shù)能制備胰島細(xì)胞并產(chǎn)生胰島素，且可以改善非人靈長類動(dòng)物的糖尿病。為此，鄧宏魁獲得了我國2024年未來科學(xué)大獎(jiǎng)“生命科學(xué)獎(jiǎng)”，以表彰他在利用化學(xué)方法將體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，改變細(xì)胞命運(yùn)和狀態(tài)方面的杰出貢獻(xiàn)。
胰島細(xì)胞移植找到“好位置”
多能干細(xì)胞制備出胰島細(xì)胞后，如何將胰島細(xì)胞移植到人體內(nèi)呢？鄧宏魁團(tuán)隊(duì)與其他團(tuán)隊(duì)聯(lián)合創(chuàng)造了一種新的移植方法，即將胰島細(xì)胞移植到腹直肌前鞘下。
過去，針對(duì)1型糖尿病也有采用供體胰島細(xì)胞或人源性胰島細(xì)胞移植的方法，常用的是肝門靜脈移植，移植后的胰島細(xì)胞長期定植于肝臟內(nèi)。加拿大阿爾伯塔大學(xué)的詹姆斯·夏皮羅團(tuán)隊(duì)在上世紀(jì)90年代創(chuàng)造了一種治療1型糖尿病的埃德蒙頓方案——將胰島細(xì)胞移植到肝臟內(nèi)，患者不需要再注射胰島素。盡管這一療法在當(dāng)時(shí)被譽(yù)為革命性的治療方案，但臨床實(shí)踐證明，肝臟并非移植胰島細(xì)胞的理想場所，因?yàn)樵诟闻K門靜脈內(nèi)移植存在較高的出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)，而且大部分胰島細(xì)胞在幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)內(nèi)會(huì)發(fā)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致其大量死亡。此外，移植后的胰島細(xì)胞彌散分布于肝臟，難以追蹤觀察，也不能被移除。
夏皮羅團(tuán)隊(duì)又測試了另一個(gè)移植胰島細(xì)胞的理想地點(diǎn)——皮下，但依然不理想，因?yàn)槠は氯狈σ葝u細(xì)胞生長和繁殖所需的血管。之后，該團(tuán)隊(duì)在皮下植入了一個(gè)臨時(shí)性導(dǎo)管，當(dāng)作可以誘發(fā)細(xì)胞生長的血管，為胰島細(xì)胞移植創(chuàng)造環(huán)境。
上述情況讓鄧宏魁團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，需要采用新的方式解決胰島細(xì)胞移植的安全性和有效性，尤其是對(duì)于人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞而言，更需要有合適的移植部位。
為此，他們探索采用了腹直肌前鞘下移植胰島細(xì)胞的新術(shù)式。研究表明，采用這種方式移植沒有出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)手術(shù)簡便，在B超引導(dǎo)下即可完成移植。而且，移植的胰島細(xì)胞被局限在腹直肌前鞘下的特定空間，通過影像學(xué)技術(shù)可以對(duì)移植物進(jìn)行監(jiān)測和控制。與其他腹腔外移植方式，如皮下移植和肌肉內(nèi)移植相比，腹直肌前鞘下移植還能有效支持人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞的早期存活，以及長期功能的維持。
研究人員將人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞輸注到1型糖尿病猴的腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善。移植后12周，糖尿病猴的糖化血紅蛋白數(shù)值平均下降44%，達(dá)到健康猴的水平，用以控制血糖的外源胰島素輸注量下降了43%。同時(shí)，人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞移植后，內(nèi)源性胰島素分泌水平大幅提升，而且能夠響應(yīng)血糖濃度變化。
這些結(jié)果證明，腹直肌鞘下移植人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞，能使胰島細(xì)胞高效存活，在體內(nèi)逐漸獲得成熟功能并能長期穩(wěn)定地維持其生理功能，從而治愈1型糖尿病。
為細(xì)胞治療廣泛應(yīng)用開辟新路徑
在上述研究成果的基礎(chǔ)上，中國研究團(tuán)隊(duì)于2023年6月25日對(duì)一名有11年病史的1型糖尿病患者，進(jìn)行了自體人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備胰島細(xì)胞的移植治療。此前，這名患者的“控糖”之路走得十分艱難，進(jìn)行了強(qiáng)化胰島素治療仍不能有效控制血糖，接受的胰腺移植手術(shù)又于一年后宣告失敗，且群體反應(yīng)性抗體為強(qiáng)陽性，這是一種抗人類白細(xì)胞抗原的抗體，不利于器官移植。
在接受人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備胰島細(xì)胞的移植治療后，該患者的多項(xiàng)臨床有效性關(guān)鍵數(shù)據(jù)令人鼓舞，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面。一是患者空腹血糖水平逐步恢復(fù)正常，外源胰島素注射治療需要量持續(xù)下降，從移植后第75天起，實(shí)現(xiàn)了完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療。截至研究論文在《細(xì)胞》期刊上發(fā)表時(shí)，患者已脫離胰島素治療超過1年。二是糖化血紅蛋白水平在移植一年后降至4.76%。糖化血紅蛋白水平檢測結(jié)果可以反映過去兩到三個(gè)月的平均血糖水平，糖化血紅蛋白水平超過6.5%，可考慮診斷為糖尿??；在5.7%-6.4%之間，可診斷為糖尿病前期；若低于5.6%，則視為正常。
最終結(jié)果證明，腹直肌前鞘下移植人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞，可以功能性治愈糖尿病。
其實(shí)，這種移植技術(shù)屬于再生醫(yī)學(xué)的范疇。再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)前沿交叉領(lǐng)域，利用生命科學(xué)、材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和工程學(xué)等學(xué)科的原理和方法，來研究用于替代、修復(fù)、重建或再生人體各種組織器官的理論和技術(shù)，其中應(yīng)用較多的就是通過干細(xì)胞的再生和修復(fù)作用，來修復(fù)人體內(nèi)受損或病變的組織、器官。
▲本文原載《北京日?qǐng)?bào)》2024年10月23日第13版
干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，在特定條件下可分化成多種功能細(xì)胞、組織或器官。在發(fā)育階段，干細(xì)胞分為兩大類：胚胎干細(xì)胞與成體干細(xì)胞。根據(jù)發(fā)育潛能，干細(xì)胞又可分為3類：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。
對(duì)成體干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯和化學(xué)誘導(dǎo)，可以讓其分化為特定的細(xì)胞。前文提到的人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞就是其中之一，再將這樣的細(xì)胞移植給1型糖尿病患者，便能實(shí)現(xiàn)功能性治愈糖尿病。
目前，通過生物和化學(xué)方式將干細(xì)胞引導(dǎo)分化成為特定的多種細(xì)胞和組織，可用于治療多種疾病，包括脊髓損傷、帕金森病、漸凍癥、阿爾茨海默病、心臟病、卒中、燒傷、癌癥和骨關(guān)節(jié)炎等。中國研究人員此次利用化學(xué)重編程技術(shù)制備的功能細(xì)胞在臨床治療疾病領(lǐng)域取得初步成功，這表明未來化學(xué)重編程有望成為高效制備各種功能細(xì)胞類型的通用底層技術(shù)，為細(xì)胞治療在重大疾病治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用開辟了新路徑。
來源：北京日?qǐng)?bào)
作者：張?zhí)锟?/p>
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