中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員姚依昆和美國國立衛(wèi)生研究院研究員Michael J. Lenardo合作，篩選并鑒定出凋亡相關(guān)因子（FAS）介導(dǎo)的T細(xì)胞死亡過程中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白AMBRA1，揭示了AMBRA1在翻譯水平控制T細(xì)胞受體（TCR）信號傳導(dǎo)、T細(xì)胞周期和T細(xì)胞死亡的新機(jī)制，為未來研究TCR信號的翻譯調(diào)控并開發(fā)針對翻譯調(diào)控環(huán)節(jié)的免疫療法提供了可能的方向。相關(guān)研究近日發(fā)表于美國《國家科學(xué)院院刊》。
抗原刺激TCR后，T細(xì)胞會迅速活化并分化為效應(yīng)T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞。活化的T細(xì)胞快速啟動糖酵解以產(chǎn)生能量和促進(jìn)T細(xì)胞增殖的必需成分。這一過程中，T細(xì)胞需要快速合成大量蛋白，因此除轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控外，高效的翻譯水平調(diào)控在T細(xì)胞激活中可能發(fā)揮重要作用。
AMBRA1蛋白是一種系統(tǒng)發(fā)育保守的支架蛋白，是自噬、E3泛素連接酶活性和細(xì)胞周期蛋白的關(guān)鍵調(diào)控因子，但AMBRA1在淋巴細(xì)胞中的功能及翻譯相關(guān)調(diào)控機(jī)制未被報(bào)道。
為了揭示介導(dǎo)T細(xì)胞死亡的新調(diào)控因子，研究人員利用全基因組CRISPR文庫篩選，發(fā)現(xiàn)支架蛋白AMBRA1在FAS介導(dǎo)的T細(xì)胞死亡過程中起重要作用。研究人員驗(yàn)證了敲除AMBRA1能夠降低FAS蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制FAS途徑誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。機(jī)制研究表明，AMBRA1可促進(jìn)FAS的mRNA翻譯，對于T細(xì)胞活化后FAS的完全表達(dá)至關(guān)重要。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TCR信號能刺激AMBRA1表達(dá)，且存在TCR刺激誘導(dǎo)的翻譯控制通路，可在T細(xì)胞活化后增強(qiáng)AMBRA1翻譯，調(diào)節(jié)FAS和其他免疫相關(guān)基因的表達(dá)。
此外，AMBRA1可與多個(gè)核糖體蛋白互作，促進(jìn)多種核糖體生物合成相關(guān)蛋白的翻譯。除了FAS，許多TCR信號基因的蛋白翻譯同樣受AMBRA1調(diào)控，表明AMBRA1對T細(xì)胞信號蛋白的翻譯有廣泛影響。
來源：中國科學(xué)報(bào)
原標(biāo)題：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)調(diào)控T細(xì)胞死亡關(guān)鍵因子
作者：見習(xí)記者江慶齡
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