9月21日是世界阿爾茨海默病日。作為一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病正在成為全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)的巨大負(fù)擔(dān)。到2050年，全球阿爾茨海默病患者人數(shù)預(yù)計(jì)將過億。
神經(jīng)退化是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失的表現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致癡呆等認(rèn)知障礙。盡管目前還缺乏有效的治療方法和藥物，但神經(jīng)退行性疾病“大統(tǒng)一理論”表明，或許可以通過恢復(fù)或替換線粒體，來逆轉(zhuǎn)衰老給大腦帶來的破壞性影響。
如果你是有車一族，想必會(huì)注意到，隨著時(shí)間的推移，汽車發(fā)動(dòng)機(jī)的效率會(huì)越來越低，行駛同樣里程所需的燃料越來越多。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類的大腦也是如此。在細(xì)胞中，有一種被稱為“線粒體”的細(xì)胞器。作為人體細(xì)胞的發(fā)電廠，線粒體所產(chǎn)生的能量支撐著人類思想活動(dòng)，也是人類體驗(yàn)感知的能量引擎。然而，隨著年齡增長(zhǎng)，支持我們大腦活動(dòng)的能量會(huì)越來越少。更糟糕的是，就像老爺車的尾部會(huì)排出更多廢氣，步入老年的人體細(xì)胞發(fā)電廠也會(huì)產(chǎn)生更多廢物，慢慢毒害我們的大腦。
這是否意味著，線粒體功能障礙可能就是導(dǎo)致許多最具破壞性大腦疾病的始作俑者呢？這些大腦退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病等。
隨著世界人口老齡化趨勢(shì)加劇，神經(jīng)退行性疾病正成為一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問題。據(jù)最新估算，到2050年，全球失智癥患者將達(dá)1.52億，其中大部分由阿爾茨海默病引起。帕金森病雖不如阿爾茨海默病那么普遍，但每37個(gè)人中就有1人會(huì)受此病影響。
關(guān)于阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的治療，一些藥物雖可減輕其癥狀，延緩疾病發(fā)展，但卻無法從根本上治愈。如今，科學(xué)家正在尋找導(dǎo)致這類疾病的原因，并試圖通過更新線粒體來治療此類疾病。
線粒體 人體細(xì)胞內(nèi)的微型發(fā)電廠
根據(jù)神經(jīng)退行性病變的“大統(tǒng)一理論”（GUTs），我們可以通過恢復(fù)神經(jīng)元的能量庫(kù)，來為神經(jīng)元“充電”，從而延長(zhǎng)大腦行使健康功能的時(shí)間。這一想法激發(fā)了一些與年齡相關(guān)大腦疾病的新療法，多種候選藥物正在研究中。一些研究人員嘗試將健康線粒體移植到受損或衰老大腦中，希望借此探索讓大腦恢復(fù)活力的可能性。
“假如你不斷更換汽車零件，你的車也許可以一直開下去?！泵绹?guó)休斯敦得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家克勞迪奧·索托說，“我們是否也可以嘗試一下給細(xì)胞‘更換零件’呢？”研究人員越來越意識(shí)到，要延緩衰老，抵御神經(jīng)退行性疾病，從被稱為細(xì)胞“發(fā)電機(jī)”的線粒體入手，可能是關(guān)鍵。
線粒體是一些非常微小的細(xì)胞器，但它們卻是細(xì)胞中最復(fù)雜的元素。在漫長(zhǎng)的生命進(jìn)化史中，線粒體曾被認(rèn)為是獨(dú)立的生命存在形式，后來以某種方式進(jìn)入細(xì)菌，并開始與細(xì)菌建立起互利關(guān)系。線粒體可以為有機(jī)體產(chǎn)生能量，為包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物的進(jìn)化提供極大幫助。如今，線粒體存在于我們每個(gè)人的細(xì)胞中，除了紅細(xì)胞之外，在最活躍細(xì)胞中，線粒體的數(shù)量可多達(dá)200萬個(gè)。
和任何發(fā)電機(jī)一樣，線粒體也需要燃料，但它們需要的是一種特殊燃料——葡萄糖。線粒體利用葡萄糖合成一種叫做三磷酸腺苷（ATP）的分子，為細(xì)胞提供可用能量。
大腦是所有身體器官中能量需求最大的，它只占身體質(zhì)量的2%，卻要消耗身體20%的能量。由于神經(jīng)元需要大量能量來維持生物電信號(hào)和突觸（神經(jīng)元之間的連接點(diǎn)）的活動(dòng)，因此大腦特別容易受代謝功能障礙的影響。近幾十年來，越來越多證據(jù)表明，即使線粒體效率受到極小干擾，也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題。
能量危機(jī) 惡性循環(huán)導(dǎo)致神經(jīng)退化
以阿爾茨海默病為例，其病癥特點(diǎn)是對(duì)腦組織有害的蛋白質(zhì)積累——tau蛋白和淀粉樣斑塊纏結(jié)。一直以來，研究人員嘗試了多種方法試圖去除這些有害蛋白質(zhì)，但都收效甚微。時(shí)至今日，幾乎所有去除斑塊和纏結(jié)的治療方法最終都未能奏效。
不過值得注意的是，一些研究表明，在大腦中有有害蛋白質(zhì)積累的患者中，一些人仍能保持正常的認(rèn)知功能。這可能有多種原因，其中一個(gè)重要原因是，這些人有更大的“認(rèn)知儲(chǔ)備庫(kù)”，使得他們?cè)谥橇λネ僳E象出現(xiàn)之前，有能力應(yīng)對(duì)有害蛋白質(zhì)帶來的傷害。
和許多科學(xué)新想法最初的遭遇一樣，“認(rèn)知儲(chǔ)備”理論在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都未引起關(guān)注。如今，這方面的研究已累積起了讓人難以忽視的大量證據(jù)。
來自動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)的很多證據(jù)表明，老年癡呆癥患者通常也伴隨線粒體功能降低。更重要的是，增加患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的主要基因分型AzpoE4會(huì)降低線粒體的效率。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶這種基因變體的老鼠神經(jīng)元產(chǎn)生的ATP更少，它們的記憶和學(xué)習(xí)能力也會(huì)受到損害。
但是，這些證據(jù)仍然沒能解決蛋白質(zhì)纏結(jié)和斑塊的問題。一種主流觀點(diǎn)認(rèn)為，滿足神經(jīng)元能量需求的壓力導(dǎo)致線粒體開始產(chǎn)生更多廢物，從而引發(fā)tau蛋白和淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。更糟糕的是，細(xì)胞的能量危機(jī)還可能影響對(duì)有毒蛋白質(zhì)的快速清除。
美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)的亞薩爾·卡拉尼指出，當(dāng)細(xì)胞受到代謝壓力時(shí)，許多非必要的功能都會(huì)減慢，其中之一就是清除廢物大分子。實(shí)驗(yàn)表明，這些成堆的垃圾會(huì)破壞線粒體，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的能量危機(jī)，由此引發(fā)的惡性循環(huán)最終導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)退化。充足的認(rèn)知儲(chǔ)備能幫助一些人更好地應(yīng)對(duì)這種情況，但如果其潛在機(jī)制確與代謝有關(guān)，也可解釋為什么去除斑塊的治療通常無法讓阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力得到改善。
線粒體損傷 多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的潛在原因
與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制類似，帕金森病由產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元喪失而引起。多巴胺的作用是與控制肌肉的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行交流，隨著這些神經(jīng)元的死亡和多巴胺的日益減少，帕金森病患者很難控制肌肉執(zhí)行精確動(dòng)作。
這種神經(jīng)元的損失與一種叫做“α-突觸核蛋白”的蛋白質(zhì)積累同時(shí)發(fā)生，這種蛋白質(zhì)會(huì)形成被稱為“路易體”的粘性團(tuán)塊，這些團(tuán)塊通常與帕金森病有關(guān)?，F(xiàn)在有多項(xiàng)證據(jù)表明，線粒體功能障礙是導(dǎo)致這些變化的潛在原因。
最初懷疑存在這種聯(lián)系，是因?yàn)檠芯咳藛T觀察到，一些人在接觸某些殺蟲劑（如魚藤酮）后會(huì)出現(xiàn)類似于帕金森病的癥狀，而這些殺蟲劑已知會(huì)損害線粒體功能。對(duì)導(dǎo)致遺傳性帕金森病的主要基因分析支持了這一假設(shè)：PINK1、parkin和LRRK2基因都與線粒體功能障礙有關(guān)。而新陳代謝損傷可能導(dǎo)致路易體中有毒蛋白質(zhì)形成，從而給線粒體帶來更大壓力。
能量供應(yīng)減少可能是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的潛在原因，這一觀點(diǎn)得到了來自亨廷頓舞蹈癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（俗稱“漸凍癥”）中線粒體功能障礙證據(jù)的進(jìn)一步支持。
線粒體效率隨年齡增長(zhǎng)下降，這一事實(shí)很好地解釋了為什么神經(jīng)退行性疾病往往都在晚年出現(xiàn)。線粒體功能失調(diào)也可能幫助我們理解，為什么長(zhǎng)期炎癥（通常由壓力、不良飲食或免疫系統(tǒng)紊亂引起）會(huì)增加患神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，某些炎癥因子會(huì)損害線粒體的能量生成，線粒體功能障礙反過來也會(huì)引發(fā)炎癥。炎癥似乎是導(dǎo)致大腦退化惡性循環(huán)中的另一個(gè)重要因素，這一觀點(diǎn)有助于解釋為什么某些生活方式有助于延緩大腦衰老。
抵御衰老 提高線粒體活性至關(guān)重要
神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)開始尋找提高線粒體活性以防止或延緩神經(jīng)退行性病變的方法。他們興奮地發(fā)現(xiàn)，一些現(xiàn)有藥物可能有效。
一種是特拉唑嗪，通常用于治療前列腺肥大引起的泌尿系統(tǒng)疾病。據(jù)了解，這種藥物能夠與一種名為PGK1的酶結(jié)合，這種酶參與分解葡萄糖和產(chǎn)生ATP，通過提高PGK1的活性，從而提高線粒體的整體能量產(chǎn)出。另兩種相關(guān)藥物——多沙唑嗪和阿呋唑嗪，也能增加線粒體的能量產(chǎn)出。
2021年，研究人員發(fā)現(xiàn)，與服用其他不能促進(jìn)能量產(chǎn)生藥物的男性相比，服用以上三種藥物的男性，患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%?！拔覀冞€發(fā)現(xiàn)，服用這些藥物的時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越低。”美國(guó)愛荷華大學(xué)的雅各布·西默林說。除帕金森病外，其他與年齡相關(guān)的退行性疾病是否也能夠通過這種途徑降低風(fēng)險(xiǎn)？西默林認(rèn)為值得一試。
研究人員越是努力尋找提高線粒體活性的藥物，帶來的驚喜就越多。促紅細(xì)胞生成素是另一種可提高線粒體活性的藥物。這是一種在體育運(yùn)動(dòng)中被禁用的藥物，有運(yùn)動(dòng)員用它來提高成績(jī)，因?yàn)樗梢栽黾蛹t細(xì)胞數(shù)量，而紅細(xì)胞可起到向肌肉輸送氧氣的作用。動(dòng)物研究表明，這種藥物可逆轉(zhuǎn)帕金森病和阿爾茨海默病導(dǎo)致的線粒體損傷。
開羅德國(guó)大學(xué)的研究人員正在研究一氧化氮的作用，適當(dāng)劑量的一氧化氮可以促進(jìn)線粒體的生物合成，改善線粒體的生物功能。為此，他們?cè)O(shè)計(jì)了可生物降解的納米顆粒，以可控方式將這種氣體送入大腦。早期測(cè)試發(fā)現(xiàn)，一氧化氮可以改善患有類似阿爾茨海默病的神經(jīng)退化老鼠的記憶能力。
線粒體移植 或成失智癥治療新方案
其他研究人員提出了一個(gè)令人耳目一新的治療方案：通過移植線粒體來補(bǔ)充大腦能量，即從健康機(jī)體組織中提取細(xì)胞移植到受損大腦中。
這聽起來似乎有些異想天開。以色列耶路撒冷哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的凱倫·尼贊領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，注射來自人類的健康線粒體可以改善患有類似阿爾茨海默病的老鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力，效果至少可持續(xù)13天。
目前，線粒體移植已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，盡管不是移植在大腦上。例如，2018年，美國(guó)馬薩諸塞州波士頓兒童醫(yī)院的醫(yī)生報(bào)告說，通過線粒體移植幫助心臟手術(shù)后缺氧患者恢復(fù)，已獲得成功。
卡拉尼嘗試用這種療法來治療大腦老化，他是第一位在中風(fēng)患者身上嘗試線粒體移植的科學(xué)家。“在進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)，可以在切口附近取一小塊肌肉提取線粒體，大約20分鐘就可完成。”肌肉中富含線粒體，一塊很小的活組織切片就能提供大約10億個(gè)線粒體，通過一種特制導(dǎo)管可以直接將這些線粒體輸送入大腦，以幫助缺氧腦組織的恢復(fù)。
卡拉尼說，如果這種方法有效，就同樣可用于帕金森病或阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的患者身上，將線粒體釋放進(jìn)這類患者的大腦中。
一個(gè)重要問題是，如何讓線粒體穿過幾乎不可滲透的大腦血管壁。為解決這個(gè)問題，卡拉尼使用了聚焦超聲來干擾“血腦屏障”，使其暫時(shí)變得多孔可滲透。還有一種可能的做法是將線粒體噴射到鼻腔中，或者從鼻子吸入，通過嗅覺細(xì)胞和三叉神經(jīng)通路進(jìn)入大腦。
他的研究實(shí)驗(yàn)表明，線粒體可以繞過血腦屏障進(jìn)入大腦。2021年發(fā)表的一項(xiàng)早期可行性研究發(fā)現(xiàn)，線粒體移植可減輕患有帕金森病大鼠的癥狀。
最后一個(gè)問題是線粒體的來源。目前有從病人肌肉中提取、來自健康的捐贈(zèng)者、從干細(xì)胞中培養(yǎng)這幾種途徑，但各種方法的利弊還需通過試驗(yàn)才能確定?？ɡ嶂赋?，這些手術(shù)的安全性、效果和持續(xù)時(shí)間仍需進(jìn)一步研究確定，但他對(duì)線粒體移植的潛力和前景表示樂觀。
隨著對(duì)大腦機(jī)制的深入理解，研究人員還將發(fā)現(xiàn)讓大腦保持順暢運(yùn)行的更多方法，即使只有其中的少數(shù)方法能夠獲得成功，也可以讓無數(shù)退行性疾病患者的癥狀得到極大緩解?！皩?duì)這一天的到來，我們充滿信心?！彼魍姓f。
延伸閱讀
如何讓大腦保持年輕
一種叫做“線粒體”的小小細(xì)胞器時(shí)時(shí)刻刻在為你的身體細(xì)胞提供能量。有證據(jù)表明，如果大腦中線粒體產(chǎn)生的能量減少，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。一些有益的生活方式可保護(hù)大腦免于受到年齡增長(zhǎng)的影響。
首先是鍛煉。我們通常將體育鍛煉與心臟健康聯(lián)系在一起，但大量研究表明，經(jīng)常性的鍛煉還可降低患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)鍛煉可以激發(fā)身體各部分線粒體的活性，保證線粒體處于最佳狀態(tài)，滿足大腦對(duì)能量的需求。
限制飲食中的卡路里也有類似效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，限制卡路里可延長(zhǎng)壽命、改善老年大腦健康，有助于提高線粒體效率。
另外，白藜蘆醇也可起到延緩衰老的作用，這是一種在葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的化合物。研究表明，白藜蘆醇可促進(jìn)線粒體的新陳代謝。其他如姜黃、人參和銀杏葉等，也可起到降低患神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用。
來源：文匯報(bào)
作者：方陵生/編譯
