美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Francis S. Collins等研究人員合作，利用等基因人類胚胎干細(xì)胞衍生的β樣細(xì)胞對(duì)20個(gè)2型糖尿病相關(guān)基因進(jìn)行功能檢測(cè)。2023年10月18日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—代謝》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員設(shè)計(jì)了20個(gè)與2型糖尿?。═2D）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因的等基因敲除人類胚胎干細(xì)胞系。研究人員揭示了每個(gè)基因敲除對(duì)β細(xì)胞分化、功能和存活的影響。研究人員生成了每個(gè)基因敲除品系β細(xì)胞的基因表達(dá)和染色質(zhì)可及性圖譜。通過(guò)分析與HNF4A依賴性ATAC峰重疊的T2D關(guān)聯(lián)信號(hào)，研究人員發(fā)現(xiàn)FAIM2 T2D關(guān)聯(lián)信號(hào)處可能存在一個(gè)因果變異。此外，整合關(guān)聯(lián)分析還發(fā)現(xiàn)了與胰島素分泌相關(guān)的四個(gè)基因（CP、RNASE1、PCSK1N和GSTA2），以及與β細(xì)胞對(duì)脂肪毒性的敏感性相關(guān)的兩個(gè)基因（TAGLN3 和 DHRS2）。
最后，研究人員利用深度ATAC-seq讀數(shù)覆蓋率評(píng)估了親本系雜合變異的等位基因特異性不平衡，并在23個(gè)T2D關(guān)聯(lián)信號(hào)中的每個(gè)信號(hào)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能的功能性變異。
據(jù)悉，遺傳研究發(fā)現(xiàn)了許多與T2D相關(guān)的基因位點(diǎn)，但許多基因位點(diǎn)的功能作用仍有待探索。
附：英文原文
Title: Functional interrogation of twenty type 2 diabetes-associated genes using isogenic human embryonic stem cell-derived β-like cells
Author: Dongxiang Xue, Narisu Narisu, D. Leland Taylor, Meili Zhang, Caleb Grenko, Henry J. Taylor, Tingfen Yan, Xuming Tang, Neelam Sinha, Jiajun Zhu, J. Jeya Vandana, Angie Chi Nok Chong, Angela Lee, Erin C. Mansell, Amy J. Swift, Michael R. Erdos, Aaron Zhong, Lori L. Bonnycastle, Ting Zhou, Shuibing Chen, Francis S. Collins
Issue&Volume: 2023-10-18
Abstract: Genetic studies have identified numerous loci associated with type 2 diabetes (T2D), but the functional roles of many loci remain unexplored. Here, we engineered isogenic knockout human embryonic stem cell lines for 20 genes associated with T2D risk. We examined the impacts of each knockout on β cell differentiation, functions, and survival. We generated gene expression and chromatin accessibility profiles on β cells derived from each knockout line. Analyses of T2D-association signals overlapping HNF4A-dependent ATAC peaks identified a likely causal variant at the FAIM2 T2D-association signal. Additionally, the integrative association analyses identified four genes (CP, RNASE1, PCSK1N, and GSTA2) associated with insulin production, and two genes (TAGLN3 and DHRS2) associated with β cell sensitivity to lipotoxicity. Finally, we leveraged deep ATAC-seq read coverage to assess allele-specific imbalance at variants heterozygous in the parental line and identified a single likely functional variant at each of 23 T2D-association signals.
來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)-中國(guó)科學(xué)報(bào)
作者：小柯
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