日前，加州大學(xué)洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心（UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ）的一個研究小組首次確定并分析了免疫細胞“看到”并響應(yīng)癌細胞的步驟，為某些治療可能對某些患者有效但對其他患者無效的原因提供了見解。這一研究成果發(fā)表在知名期刊《Nature》上。
揭開PD-1/PD-L1療法耐藥性面紗
研究人員采用先進的基因技術(shù)，對接受抗PD-1“檢查點抑制劑”免疫治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的免疫反應(yīng)進行了前所未有的觀察。這種技術(shù)能夠自血液與腫瘤中識別并分離對癌細胞突變有反應(yīng)的T細胞（即那些能夠辨認neoE的細胞）并對其所辨認的突變蛋白序列進行分析，因此科學(xué)家能夠獲得患者體內(nèi)癌細胞突變種類、產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)的T細胞種類、數(shù)量等信息。盡管稱為T細胞的免疫細胞具有檢測癌細胞突變并消除它們的能力，使正常細胞不受傷害，但癌細胞通常會逃避免疫系統(tǒng)。檢查點抑制劑旨在提高T細胞識別和攻擊癌細胞的能力。
自病患腫瘤分離可專一辨認腫瘤新抗原T細胞的流程
Antoni Ribas博士說：“通過這項科技，我們能夠確切知道某位癌癥患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是如何區(qū)分體內(nèi)的癌細胞與正常細胞?！?/p>
研究發(fā)現(xiàn)
在研究的11名患者中，7例對PD-1阻斷有反應(yīng)；四個沒有。腫瘤中的突變數(shù)量在3，507至31之間。盡管范圍如此之廣，但腫瘤反應(yīng)性T細胞觀察到的突變數(shù)量在13到1之間。在從治療中獲得臨床益處的患者中，反應(yīng)多種多樣，在血液和腫瘤中分離出61至7種不同的突變特異性T細胞。相比之下，在對治療缺乏反應(yīng)的患者中，研究人員只發(fā)現(xiàn)了14到兩個不同的T細胞。
此外，在對治療有反應(yīng)的患者中，研究人員能夠在整個治療過程中分離血液和腫瘤中的腫瘤反應(yīng)性T細胞，但在沒有反應(yīng)的患者中，T細胞沒有被反復(fù)檢測到。盡管如此，該研究表明，來自所有患者分離的T細胞的免疫受體，無論反應(yīng)與否，重定向免疫細胞對腫瘤的特異性，產(chǎn)生抗腫瘤活性。
對抗免疫療法耐藥性的新策略
研究結(jié)果顯示，當免疫療法有效時，患者會產(chǎn)生針對一小部分突變的多樣化T細胞庫。這些應(yīng)答的T細胞會在治療的過程當中，在血液與腫瘤內(nèi)擴增和突變。不應(yīng)答患者體內(nèi)也會出現(xiàn)針對腫瘤中少數(shù)突變的T細胞反應(yīng)，然而這些免疫反應(yīng)的多樣性較低，而且在治療過程中不會擴大。
“這項研究顯示，對療法不產(chǎn)生應(yīng)答的患者體內(nèi)，其抗腫瘤T細胞反應(yīng)仍受到激發(fā)，”論文的第一作者Cristina Puig-Saus博士說，“也許我們能夠通過分離這些T細胞，并對其識別突變的T細胞受體（TCR）進行分析，根據(jù)所獲得的信息對大量T細胞進行基因修飾，使得這些細胞能夠?qū)Ｒ蛔R別患者腫瘤。最終通過體外擴增這些細胞，并輸回患者體內(nèi)來治療患者?！?/p>
總之，這項研究加深了我們對T細胞對抗轉(zhuǎn)移性腫瘤的認識，而這將有助于我們通過基因工程化等方式，來模仿體內(nèi)這種天然抗腫瘤反應(yīng)，以設(shè)計更有效的治療方法對抗耐藥性。
來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
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