當前針對睪丸衰老的治療方法并不理想
隨著全球老齡化進展加速以及國內(nèi)人口負增長，各種衰老相關(guān)慢性疾病以及兩性生育力保護日益引起重視。睪丸衰老（testicular aging）是指睪丸結(jié)構(gòu)和功能隨著年齡增長逐漸衰退的過程，主要特點是睪酮合成能力以及生精功能逐漸下降，不僅影響男性生育力和生育質(zhì)量，而且影響整體健康狀況。盡管關(guān)于睪丸衰老的命名與診療標準仍存在爭議，但相較遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH），睪丸衰老更準確地概括了在衰老過程多因素作用下睪丸生精及內(nèi)分泌功能發(fā)生的漸進改變與多器官系統(tǒng)效應(yīng)。因此，延緩睪丸衰老對于改善中老年男性健康和生活質(zhì)量至關(guān)重要。
目前睪丸衰老的治療策略主要包括內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和抗氧化療法等，但有效性和安全性有待進一步驗證?，F(xiàn)階段臨床上主要通過直接補充外源性雄激素（睪酮），緩解睪酮水平低下相關(guān)的臨床癥狀，稱為睪酮替代療法（testosterone replacement therapy，TRT）。TRT可提高血清睪酮水平，改善男性性功能、肌力、代謝、骨密度等情況，但仍存在諸多缺陷。
睪丸衰老的內(nèi)分泌及抗氧化治療策略
一方面，睪丸不僅可分泌睪酮，還可分泌胰島素樣因子（insulin-like factor，INSL）3 和抗苗勒管激素等多種激素，進而調(diào)控骨代謝和血管發(fā)育等過程。血清睪酮水平下降是睪丸衰老的表現(xiàn)而非原因，因此單純補充睪酮無法替代睪丸復(fù)雜的內(nèi)分泌功能，更無法延緩睪丸衰老。另一方面，睪酮分泌受到下丘腦-垂體-睪丸軸的精密調(diào)控。直接補充外源性睪酮會反饋性抑制LC的分泌功能，導(dǎo)致內(nèi)源性睪酮分泌不足，惡化患者的生精功能。此外，TRT還可能加重患者的下尿路梗阻癥狀，增加紅細胞增多癥和前列腺癌等的發(fā)生率。
而干細胞作為治療睪丸衰老的新策略具有廣闊應(yīng)用前景
干細胞是具有強大的自我更新能力和多向分化潛能的細胞群體。自從實現(xiàn)胚胎干細胞分離與體外誘導(dǎo)多能干細胞以來，干細胞的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究不斷深化，推動了細胞療法的發(fā)展。干細胞移植是將干細胞或其衍生物通過特殊技術(shù)移植到體內(nèi)以重建損傷部位和恢復(fù)生理功能的細胞療法，目前已被用于治療皮膚、骨關(guān)節(jié)、神經(jīng)、血液及內(nèi)分泌相關(guān)疾病，并在衰老與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。
干細胞移植研究歷程的重要進展
而干細胞移植可通過定向分化替代衰老細胞，還可通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，作為治療睪丸衰老的新策略具有極大潛力。近年來，干細胞移植治療睪丸衰老的研究取得令人興奮的成果。隨著基因工程和生物材料等技術(shù)的蓬勃發(fā)展，諸如理化因子預(yù)處理、基因修飾及結(jié)合仿生材料等新興療效優(yōu)化策略也被廣泛探討。
目前干細胞移植治療睪丸衰老的研究主要集中在恢復(fù)睪丸生精功能和改善睪酮分泌兩個方面。
干細胞移植促進生精功能恢復(fù)
干細胞來源廣泛、種類繁多，圍繞恢復(fù)生精功能的干細胞研究主要包括精原干細胞（spermatogonial stem cell，SSC）、睪丸間質(zhì)干細胞（stem Leydig cell，SLC）和MSC。
精原干細胞移植促進生精功能恢復(fù)。SSC是位于睪丸生精小管基底膜上的成體干細胞，是維持精子發(fā)生和男性生育力的基礎(chǔ)。生理狀態(tài)下，SSC能夠自我更新以維持干細胞庫的穩(wěn)定，也可通過分化產(chǎn)生成熟精子。SSC移植療法，即分離患者的自體SSC，經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后移植到患者的輸出小管、生精小管或睪丸網(wǎng)（rete testis），理論上可以補充精子發(fā)生的“種子”來源，恢復(fù)損傷或衰老睪丸的生精功能。Brinster等最早在不育小鼠中通過SSC 移植成功恢復(fù)精子發(fā)生并產(chǎn)生存活后代，證實了同種異體SSC移植后分化產(chǎn)生功能精子和恢復(fù)生育力的可行性。隨后，SSC移植在其他哺乳動物的研究中得到了廣泛探索，包括大鼠、犬、豬、牛、食蟹猴等。
睪丸間質(zhì)干細胞移植促進生精功能恢復(fù)。SLC是位于睪丸生精小管及血管周圍間隙的組織特異性成體干細胞，可定向分化為LC。LC既是睪丸內(nèi)分泌細胞，也是生精微環(huán)境的重要組成部分，因為生理狀態(tài)下睪丸的生精功能和睪酮合成功能并非完全獨立的兩個過程，生理濃度的睪酮對于維持正常的精子發(fā)生起著重要作用。SLC的自我更新與定向分化有助于維持睪丸間質(zhì)微環(huán)境中LC的健康狀態(tài)，在睪丸損傷修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，為“種子”的重新萌發(fā)提供良好的“土壤”環(huán)境。
間充質(zhì)干細胞移植促進生精功能恢復(fù)。MSC是廣泛來源于多種組織（骨髓、脂肪、臍帶、胎盤、牙髓等）的多能干細胞，具有對組織微環(huán)境獨特的感知與調(diào)控功能。隨著衰老過程不斷積累損傷因素，生精細胞的凋亡比例逐漸增加。MSC可能主要通過減少生精細胞凋亡和減少氧化應(yīng)激以促進生精功能的恢復(fù)。Hsiao等研究表明小鼠睪丸原位注射脂肪組織來源的MSC能夠明顯減少生精細胞的凋亡，進而改善精子質(zhì)量。Sherif 等研究發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈注射骨髓來源的MSC不僅能夠緩解順鉑誘導(dǎo)的睪丸毒性以及睪丸氧化應(yīng)激，同時可降低睪丸局部炎癥因子水平，進而恢復(fù)生精，提示MSC移植在促進生精方面具有巨大潛力。
干細胞移植促進睪酮合成分泌
通過移植干細胞定向分化為LC以改善睪酮合成功能具有極大的應(yīng)用潛力，目前成功實現(xiàn)Leydig樣細胞定向分化的干細胞類型包括成體SLC、MSC和誘導(dǎo)多能干細胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）。
睪丸間質(zhì)干細胞移植促進睪酮合成分泌，目前認為SLC移植是針對睪酮分泌減少或LOH的細胞治療首選方案。
間充質(zhì)干細胞移植促進睪酮合成分泌，2021年，Nguyen等報道了關(guān)于靜脈輸注自體脂肪來源MSC的臨床Ⅰ/Ⅱa期試驗，該研究發(fā)現(xiàn)MSC移植后患者的睪酮水平顯著提高，并在6個月內(nèi)保持高水平，在12個月后才出現(xiàn)下降，同時患者的性生活滿意度也明顯增加。這些研究提示MSC可能通過旁分泌細胞因子或系統(tǒng)免疫調(diào)控的作用恢復(fù)LC功能，表明MSC在恢復(fù)睪酮分泌方面具有巨大的潛力。
誘導(dǎo)多能干細胞移植促進睪酮合成分泌iPSC是通過導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細胞重編程形成的多能干細胞，因其來源方便及分化潛能高成為了體外誘導(dǎo)分化獲取LC的替代選擇。2019年，Li 等和Chen等分別報道了基于病毒轉(zhuǎn)染處理和基于小分子化合物預(yù)處理策略在體外獲取人類iPSC衍生的Leydig樣細胞，并進一步證明了iPSC分化的Leydig樣細胞移植到大鼠體內(nèi)后可恢復(fù)血清睪酮水平和增加睪丸重量。
高產(chǎn)的稻田不僅需要優(yōu)良的種子，還需要肥沃的土壤。如何提高干細胞移植治療睪丸衰老的效果，不僅需要關(guān)注干細胞的類型、數(shù)量、遞送方式，還需要關(guān)注移植干細胞在睪丸生態(tài)位的相互作用及存活狀態(tài)。
來源：《器官移植》2023年
免責(zé)聲明：本文內(nèi)容僅作為健康信息分享，不構(gòu)成任何醫(yī)療建議，不用于任何商業(yè)用途。如有侵權(quán)，請聯(lián)系刪除。
