德國和意大利醫(yī)生通過三次手術(shù)，將一個80%表皮受損的男孩從死亡線上拉了回來。
這些德國醫(yī)生意識到，如果他們再不采取什么冒險的手段，眼前這個7歲的小男孩就要死去了。小病人是跟隨父母從敘利亞戰(zhàn)場逃到歐洲的。他生來就患有一種罕見的遺傳疾?。航雍闲捅砥と芙馑挵Y（JEB），這導(dǎo)致他全身80%的皮膚裸露或起泡。兒童燒傷部門的醫(yī)生收治了他，盡他們所能治療，甚至移植他父親的皮膚來試圖愈合傷口，但卻因為排斥反應(yīng)而失敗。最終，他們聯(lián)系意大利科學(xué)家邁克爾·德·盧卡（Michele De Luca）尋求幫助。
12年前，德·盧卡就用基因療法成功修復(fù)了一位有類似疾病的患者的腿部皮膚。然而，敘利亞小男孩身上需要替換的皮膚面積有8500平方厘米之多，相當(dāng)于小男孩全身皮膚面積的80%。對于基因療法來說，難度可謂前無古人。
醫(yī)生從男孩身體上僅有的幾處沒有發(fā)炎或剝落的皮膚上采集了樣本，送往德·盧卡的研究小組。在這里，他們以一種病毒為載體，給皮膚細(xì)胞插入一份LAMB3基因的正確副本。男孩正是因為這個基因的缺陷，患上了表皮溶解水皰癥。德·盧卡和同事隨后采用燒傷科的常用方法，將改造的皮膚細(xì)胞培養(yǎng)在支架上，生長成更大的片層。
在2015年10月和11月的兩場手術(shù)中，意大利和德國研究組用培養(yǎng)出的表皮覆蓋了男孩的四肢、兩側(cè)和背部。手術(shù)前他病到下不了床，術(shù)后一月，“圣誕節(jié)時他就能站起來了”，德·盧卡說。2016年1月，他們又向男孩移植了幾小片皮膚，2月他就從德國波鴻魯爾大學(xué)醫(yī)院出院了。
一年以后，這個男孩自豪地向德·盧卡實驗室的成員展示自己的皮膚?！斑@真是個感人時刻，”德·盧卡說。本周的《自然》期刊報道了這一事件，“經(jīng)歷了十年的折騰，當(dāng)你看到這個病人得到治療時，這你明白之前的努力都值了?！?/p>
男孩的表皮在接受移植后可以正常地再生和更新。在被移植表皮中的數(shù)億個可分裂細(xì)胞里，只有百分之幾的后代在4個月后仍持續(xù)存在，其余的細(xì)胞在經(jīng)過幾代復(fù)制后失去更新能力，繼而被取代。這一現(xiàn)象首次證明，整個表皮的更新只由很少一部分的干細(xì)胞負(fù)責(zé)維持。 “你用干細(xì)胞再生了表皮之后，里面的干細(xì)胞還會做它們該干的事：調(diào)整它們的數(shù)量、持續(xù)更新表皮細(xì)胞。” 德·盧卡在新聞發(fā)布會上說。
領(lǐng)域內(nèi)的其他研究者對該成果深感敬佩?！昂馨舻难芯?，”布魯塞爾自由大學(xué)的干細(xì)胞研究教授Cédric Blanpain說，他為論文寫了一篇評論文章，“這項研究為將干細(xì)胞治療安全、有效地推向臨床，提供了很好的典范?！彼€稱該研究“有力地展示了表皮確實只由少數(shù)干細(xì)胞，而不是許多不同的祖細(xì)胞維持?！?/strong>
男孩的皮膚上還是因為之前的損傷留下了一些色斑。但是拋開這些，他現(xiàn)在已經(jīng)是一個喜歡踢球跑步的正常9歲小男孩了。德·盧卡說，“我們做移植手術(shù)時他只有17千克重，現(xiàn)在他已經(jīng)是個健壯的少年了。”
他的皮膚不再起泡發(fā)癢，而且與燒傷病人不同，將來他也不需要隔天就抹一次藥膏。就算被割傷擦傷，他的皮膚也能正常愈合，產(chǎn)生正常量的層粘連蛋白（laminin） 332——這正是男孩因為遺傳病缺少的，能將表皮與下方真皮粘合起來的重要蛋白。因為問題只出在表皮下，所以男孩沒有留下傷疤——一般只有割傷到更深的真皮才會留疤。
表皮溶解水皰癥患者的每個皮膚細(xì)胞都有遺傳缺陷，因此德·盧卡得在換上新皮膚前修正那些基因才能讓它們長好。造成疾病的可以有幾種突變，敘利亞男孩身上LAMB3基因的突變“帶來了毀滅性的病癥，但也讓他在基因療法后更容易恢復(fù)，”斯坦福大學(xué)皮膚病學(xué)副教授Peter Marinkovich說。他沒有參與男孩的治療，在自己的研究中，他用基因療法治療4位有其它遺傳缺陷的表皮溶解水皰患者。那些患者的病情有了顯著改善，但是皮膚移植沒有敘利亞男孩那么容易。
德·盧卡與奧地利薩爾茨堡的表皮溶解水皰癥所、帕拉塞爾蘇斯醫(yī)學(xué)大學(xué)合作，開展數(shù)項早期臨床試驗，在20個新患者上測試他的基因療法。這些患者分別患有兩種類型的表皮溶解水皰癥。這些復(fù)雜的療法并不便宜?！斑@是我們?yōu)橐环N遺傳疾病的先進(jìn)療法不得不付出的代價?！钡隆けR卡說。照顧一個表皮溶解水皰癥兒童也不便宜，Marinkovich指出，患者一年要花10萬美金來遮蓋傷口，有時還不能用保險報銷。
未來，德·盧卡希望用這個療法治療更小的孩子，甚至是嬰兒?；加凶顕?yán)重類型的表皮溶解水皰癥的兒童通常會在學(xué)齡前死去。預(yù)防比治療更有效，德·盧卡說，“我們越早行動，對孩子越有利?！备仔〉暮⒆硬〉眠€沒有那么重，尚健康的表皮可以在一兩年的時間中被逐漸替換，他說。
由于德·盧卡12年前的患者現(xiàn)在依舊情況良好，德·盧卡相信敘利亞男孩的皮膚也能長期保持健康。但是畢竟這種療法很新，沒人能保證成功。德·盧卡說他會無限期繼續(xù)跟進(jìn)，確保男孩健康成長。不過他也指出，基于病毒的基因療法有致癌風(fēng)險，好在這個治療針對表皮，所以即使有腫瘤發(fā)生也在表皮上，很有希望被輕易地察覺和摘除。
基因療法未來或許還能幫助治療其它皮膚疾病。但德·盧卡說攻克表皮溶解水皰癥就夠他忙活的了，“要花的時間可比我的工作生涯還長啊?！?/p>
來源：環(huán)球科學(xué)
原標(biāo)題：更換80%表皮，基因療法拯救致命皮膚病患兒生命
作者：Karen Weintraub 文；顧金濤 譯
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