宮腔粘連（intrauterine adhesion,IUA）是由于頻繁的宮腔操作和感染等原因?qū)е伦訉m腔出現(xiàn)部分或完全粘連的一種婦科疾病，主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)、不孕和周期性腹痛等，本質(zhì)是內(nèi)膜纖維化。
宮腔鏡粘連松解術(shù)是治療宮腔粘連的首選，但術(shù)后復(fù)發(fā)屢見不鮮
隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，IUA的診療也有一定的提升，目前宮腔鏡是診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)。宮腔鏡粘連松解術(shù)是首選手術(shù)方法，目的在于恢復(fù)宮腔的正常容積和形態(tài)。同時輔以藥物促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，但該手術(shù)存在很大局限性，無法從根本上修復(fù)損傷的內(nèi)膜，術(shù)后再度粘連復(fù)發(fā)的情況屢見不鮮。因此，尋求有效修復(fù)粘連內(nèi)膜并且同時能預(yù)防術(shù)后粘連復(fù)發(fā)的治療策略具有重要的意義。
近年來針對IUA的動物和臨床試驗均證明了干細(xì)胞修復(fù)受損子宮內(nèi)膜的作用，為IUA的治療提供了新的治療方針。
利用干細(xì)胞修復(fù)受損子宮內(nèi)膜成為新選擇
干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細(xì)胞，能夠分化成肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等其他細(xì)胞，進(jìn)而形成組織、器官乃至完整的個體。根據(jù)個體發(fā)育階段來分，干細(xì)胞有兩種類型：來自胚泡階段的胚胎干細(xì)胞和來源于機(jī)體可再生組織的成體干細(xì)胞。
成體干細(xì)胞易從人體各種組織中提取、體外增殖能力強(qiáng)、低免疫原性，成為干細(xì)胞治療的主要選擇。
近期研究表明，干細(xì)胞可通過免疫調(diào)控、趨化損傷部位、分化替代及旁分泌作用來重建子宮內(nèi)膜組織，改善子宮內(nèi)膜功能，是IUA患者的新希望。
子宮內(nèi)膜來源的干細(xì)胞
人類子宮內(nèi)膜的功能層是一種高度再生的組織，在女性生育期經(jīng)歷每月一次的生長、分化和脫落周期。而基底層的功能則是在月經(jīng)后快速生成新的子宮內(nèi)膜。許多實(shí)驗證實(shí)了基底層中子宮內(nèi)膜干/祖細(xì)胞的存在，包括上皮干細(xì)胞、子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（endometrial mesenchymal stem cells,eMSCs）、內(nèi)皮祖細(xì)胞，這些細(xì)胞在月經(jīng)周期中被激活，參與到功能層的再生過程中。由于與子宮組織同源性高、易獲得等原因，子宮內(nèi)膜源性干細(xì)胞在子宮再生中的應(yīng)用迅速增長。
研究人員Yin等用激素刺激小鼠的月經(jīng)觀察生殖周期不同階段的子宮組織切片，發(fā)現(xiàn)一組子宮間質(zhì)來源的CD34+KIF4+干細(xì)胞從子宮內(nèi)膜間質(zhì)遷移到上皮細(xì)胞層，取代月經(jīng)期間脫落的組織，進(jìn)而證實(shí)CD34+KLF4+間質(zhì)干細(xì)胞直接促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。
Wang等將eMSCs聯(lián)合雌激素應(yīng)用于IUA患者和子宮內(nèi)膜損傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合作用組子宮內(nèi)膜新形成的腺體數(shù)量增加，纖維化標(biāo)志物轉(zhuǎn)化生長因子β1( transforming growth factor-β1.TGF-β1)、 MMP-9 降低，子宮內(nèi)膜再生標(biāo)志物表皮生長因子、血小板源性生長因子BB、細(xì)胞角蛋白、波形蛋白的表達(dá)均增高，提示eMSCs移植聯(lián)合雌激素可進(jìn)一步改善受損的子宮內(nèi)膜。
骨髓來源的干細(xì)胞
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrowmesenchyml stem cell,BMSCs）是人們在哺乳動物的骨髓基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的一種具有分化形成骨、軟骨、脂肪、神經(jīng)及成肌細(xì)胞的多種分化潛能的細(xì)胞亞群。BMSCs治療IUA的機(jī)制主要是通過旁分泌機(jī)制激活有關(guān)細(xì)胞調(diào)控、纖溶活動和促血管生成等的細(xì)胞因子，在增殖和血管生成過程之前通過調(diào)節(jié)免疫環(huán)境來影響子宮內(nèi)膜行為，幫助子宮再生。
研究者Gao等將BMSCs通過尾靜脈系統(tǒng)注射給嚴(yán)重IUA大鼠模型，治療后內(nèi)膜各層的細(xì)胞歸巢和再增殖現(xiàn)象明顯，纖維化顯著減少，大鼠受孕率也明顯提高。Xiao等構(gòu)建了BMSCs負(fù)載的彈性聚癸二酸甘油（PGS）支架，在支架內(nèi)BMSCs移植后可直接分化為子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞。
臍帶源性干細(xì)胞
UC-MSCs是一種從臍帶羊膜下、血管周圍區(qū)和凝膠狀基質(zhì)中分離而來的，具有較強(qiáng)自我更新能力和多分化潛能的多潛能干細(xì)胞群，來源于發(fā)育早期的中胚層，具有易收集、免疫原性低、增殖潛力高的優(yōu)點(diǎn)。一項Ⅰ期臨床試驗證實(shí)，將含有可生物降解膠原蛋白支架的UC-MSCs移植到復(fù)發(fā)性宮腔內(nèi)（通過粘連分離）是有效的，26例IUA患者經(jīng)粘連分離術(shù)后，進(jìn)行了含有 1x10^7個UC-MSCs的膠原蛋白支架宮腔移植，在隨訪期內(nèi)10例患者懷孕，其中8例正常分娩，1例妊娠晚期患者和1例妊娠7周患者發(fā)生了流產(chǎn)。
脂肪來源干細(xì)胞
脂肪來源干細(xì)胞（adipose derivedstem cells,ADSCs）與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）具有相似的基因表達(dá)譜和三系分化潛能，但更易增殖。研究者Cil等將ADSCs和雌激素應(yīng)用于IUA大鼠，發(fā)現(xiàn)ADSCs和激雌素通過IGF-1途徑降低子宮內(nèi)膜的炎癥和纖維化，干細(xì)胞和激素聯(lián)合應(yīng)用顯著上調(diào)了VEGF 表達(dá)，有利于子宮內(nèi)膜血管再生和再上皮化。此外，部分ADSCs分化為基質(zhì)樣細(xì)胞，還能促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞和肌肉細(xì)胞的再生，刺激血管生成，利于獲得較好的妊娠結(jié)局。干細(xì)胞局部注射使AS大鼠子宮內(nèi)膜纖維化更少，且內(nèi)膜的厚度增加幅度更大，而全身給藥時干細(xì)胞歸巢數(shù)量小。
經(jīng)血來源干細(xì)胞
經(jīng)血干細(xì)胞（menstrual stem cell,MenSCs）源自子宮內(nèi)膜，與骨髓、脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相比，其獲取過程是非侵入性，供者更容易接受，也沒有倫理道德的限制。生育期的健康女性每年可貢獻(xiàn)約12次經(jīng)血，為科研和臨床提供了充足的細(xì)胞來源。從安全性來講。目前報道顯示MenSCs不會導(dǎo)致癌化或過敏等反應(yīng)。
研究者M(jìn)a等從一組難治性IUA不孕婦女（12 例，年齡22~40歲）月經(jīng)血液中分離自體MenSCs，在體外擴(kuò)增到治療量后再移植回她們的子宮中，隨后進(jìn)行激素替代治療。該臨床研究結(jié)果顯示，自體MenSCs宮內(nèi)移植可使難治性IUA患者子宮內(nèi)膜再生，子宮內(nèi)膜厚度顯著改善，月經(jīng)持續(xù)時間逐漸恢復(fù)正常；12例患者中5例臨床妊娠，妊娠率41. 7%；未見不良反應(yīng)發(fā)生。
IUA是婦科常見的、嚴(yán)重危害生育功能并且治療效果較差的宮腔疾病。干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用使子宮內(nèi)膜基底層的修復(fù)及子宮內(nèi)膜再生成為可能，為IUA患者帶來新的希望。
來源：《現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展》2023年
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