我國糖尿病患者人數(shù)高居世界首位，慢性并發(fā)癥防治形勢十分嚴(yán)峻
糖尿病一直是影響世界的公共衛(wèi)生問題。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）最新統(tǒng)計，至2019年，全球糖尿病患者已有4.63億，患病率高達(dá)8.3%，預(yù)計到2030年，世界糖尿病發(fā)病人數(shù)將達(dá)到 5.78億，至2045年將達(dá)到7億。
2019年，中國有1.16億糖尿病患者，患者人數(shù)居世界首位。根據(jù)2013年我國慢性病及其危險因素監(jiān)測結(jié)果，18歲及以上人群2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率為10.4%。T2DM的主要病理生理特征為胰島素抵抗伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷。2017年門診T2DM患者中，血糖、血脂、血壓的綜合達(dá)標(biāo)率僅為5.6%。
盡管通過生活方式干預(yù)及藥物干預(yù)均有效降低血糖，顯著降低糖尿病微血管病變、心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險，仍有患者最終出現(xiàn)嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥，需轉(zhuǎn)移至?？浦委?。因此，探索新的治療方式是T2DM防治的主要方向。
傳統(tǒng)內(nèi)科治療無法從源頭上解決胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能缺陷
由于人體組織和器官在病理狀態(tài)下完全恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能的能力有限，T2DM病程晚期亦需借助胰島素注射來維持機(jī)體正常血糖水平。傳統(tǒng)內(nèi)科治療并不能從源頭上解決胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能缺陷，為了克服這一現(xiàn)狀，科學(xué)家們正逐步將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至干細(xì)胞治療糖尿病領(lǐng)域。
干細(xì)胞治療糖尿病正在成為國內(nèi)外科學(xué)家的研究重點(diǎn)
干細(xì)胞是一類具有極強(qiáng)的自我更新能力及多向分化潛能的細(xì)胞，其獨(dú)特的生物學(xué)特性使其成為修復(fù)胰島病理狀態(tài)的重要細(xì)胞來源。根據(jù)干細(xì)胞的性質(zhì)和起源，目前研究較多的干細(xì)胞類型有胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）及間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）。
目前臨床上開展較多的研究是MSCs移植治療糖尿病。MSCs是一類來源于中胚層的多能干細(xì)胞，最早由前蘇聯(lián)科學(xué)家Friedenstein在骨髓中檢測到，具有三系分化潛能（成脂、成骨、成軟骨）。MSCs還可從其他組織包括脂肪、肌肉、臍帶和胎盤等中分離得到，可分泌多種細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)血管再生以及免疫和炎癥反應(yīng)。骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow-derived mese-nchymal stem cells，BM-MSCs）為重要的MSCs群體，可自我更新，用于促進(jìn)髓外組織的修復(fù)。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植干預(yù)2型糖尿病臨床應(yīng)用日趨成熟
近年來，各國學(xué)者對干細(xì)胞移植治療糖尿病進(jìn)行了深入研究。截至2020年4月，全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)共計211項(xiàng)。在中國范圍內(nèi)開展的干細(xì)胞治療糖尿病病臨床試驗(yàn)共計39項(xiàng)。
先后已有中國、美國、印度等國家報道了MSCs治療T2DM的臨床研究結(jié)果（表1）。2008年，研究者Jiang等對胎盤來源MSCs用于糖尿病的治療進(jìn)行了探索。研究人員以靜脈注射方式將 1.35x10^6/kgMSCs分3次注入10例患者體內(nèi)，每次輸注間隔時間為1個月。10例患者于移植后6個月出現(xiàn)胰島素需求量顯著減少，減量幅度為（29±5.3）IU，4例患者胰島素減量超過50%。平均糖化血紅蛋白（HbA1c）由移植前9.8%降至移植后6.7%，C肽和胰島素水平均改善顯著，所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝損傷、免疫排斥等反應(yīng)。
表1
2010年5月，研究者Liu等采用UC-MSCs治療22例T2DM患者，開展了一項(xiàng)為期12個月的自身前后對照試驗(yàn)。該研究選用外周靜脈和脾動脈兩種MSCs移植途徑，兩次移植以5d為間期，共輸注1x10^6/kgMSCs。HbA1c的下降程度在治療后3個月時顯著減緩，由移植前(8.20±1.69)%降低至(6.89±0.90)%；空腹血糖在MSCs移植后不同監(jiān)測時間點(diǎn)均有不同程度下降，在6個月時差異最為顯著，并在12個月隨訪期內(nèi)維持在較低水平?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（oral glucose tolerance test,OGTT）2h血糖在術(shù)后1個月達(dá)到最低?？崭笴肽在術(shù)后1個月開始增加，并在6個月時達(dá)到峰值。所有需使用胰島素的患者注射劑量均較移植前顯著減低，并在12個月內(nèi)維持較低水平；29%（5/17）患者胰島素注射劑量減少超過50%；41%（7/17）患者在術(shù)后 2~6個月停用外源性胰島素，達(dá)到完全緩解狀態(tài)并平均維持（9.3±3.8）個月。此外，5例口服降糖藥的患者中，有1例停用口服降糖藥。
對于BM-MSCs，Bhansali等開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、單盲、安慰劑對照研究。研究者對30T2DM患者分別通過胰腺動脈介入方式進(jìn)行了自體骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells,ABM-MSCs）、自體骨髓來源單個核細(xì)胞（autologous bone marrow-derive-dmononuclear cells，ABM-MNCs）以及安慰劑治療（每組 10 例患者）。2個治療組患者治療12個月后，患者胰島素需求量均減少。此外，葡萄糖鉗夾試驗(yàn)顯示，與ABM-MSCs移植組相比，ABM-MNCs移植組第二時相C肽分泌反應(yīng)性顯著增加，而ABM-MSCs移植組胰島素敏感性指數(shù)改善更為顯著。在安全性方面，1例患者在MSCs移植術(shù)后出現(xiàn)局部血液外滲，并于1周后癥狀消失。在整個研究期間，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。
來源：《同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）》2021年
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