近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）郝牧和邱錄貴團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊《血液學(xué)》在線發(fā)表文章，首次創(chuàng)新性提出了靶向LILRB4可以實(shí)現(xiàn)同時靶向腫瘤細(xì)胞和免疫抑制微環(huán)境，為多發(fā)性骨髓瘤（MM）提供了理想的治療策略。
MM是嚴(yán)重威脅中老年人群健康的發(fā)病率第二位的血液腫瘤。近20年來，蛋白酶體抑制劑（PIs）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）、CD38單抗等新藥和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的廣泛應(yīng)用，使得MM從一個中位總生存期僅2—3年的致死性腫瘤，逐漸演變成中位總生存期達(dá)8—10年的可控性惰性疾病。盡管免疫靶向治療顯著提高了MM患者療效，但治療后復(fù)發(fā)仍然難以避免，并且部分患者疾病進(jìn)展迅速，治療療效差，總生存時間短于2年，MM患者被定義為超高?；颊?。因此，解析MM患者疾病進(jìn)展的原因、早期發(fā)現(xiàn)預(yù)后差的超高?；颊?、尋找新的細(xì)胞免疫治療靶點(diǎn)對于提高M(jìn)M患者療效具有重要意義。
該研究首先通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)總生存期短于24個月的超高危MM患者骨髓中顯著富集一群高表達(dá)LILRB4的高侵襲性MM細(xì)胞C4亞群，高表達(dá)MM相關(guān)的增殖和耐藥基因，具有復(fù)雜的染色體異常改變和高突變負(fù)荷等骨髓瘤起始腫瘤細(xì)胞亞群的特征。C4腫瘤細(xì)胞亞群比例高的MM患者相較于低比例的患者，其生存期顯著縮短。
其次，基因特征分析顯示髓系免疫檢測點(diǎn)分子LILRB4是C4腫瘤細(xì)胞亞群特征性基因。對初診MM患者骨髓樣本流式細(xì)胞術(shù)檢測，結(jié)果表明LILRB4在未成熟漿細(xì)胞和MM細(xì)胞上的表達(dá)水平均顯著高于正常漿細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)MM骨髓微環(huán)境中MDSCs也表達(dá)高水平的LILRB4。功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明過表達(dá)LILRB4可促進(jìn)MM細(xì)胞的增殖、克隆形成，并增加腫瘤侵襲能力，降低MM細(xì)胞對蛋白酶體抑制劑的敏感性。另一方面，LILRB4高表達(dá)MM細(xì)胞可誘導(dǎo)MM微環(huán)境中髓系免疫抑制細(xì)胞MDSCs的生成并抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性，共同促進(jìn)了MM免疫抑制微環(huán)境的形成；同時骨髓微環(huán)境細(xì)胞與MM細(xì)胞的共培養(yǎng)又可進(jìn)一步上調(diào)MM細(xì)胞LILRB4的表達(dá)，加劇微環(huán)境的免疫抑制程度。
該研究進(jìn)一步設(shè)計(jì)構(gòu)建了靶向LILRB4的STAR（嵌合T細(xì)胞受體和抗原受體）-T細(xì)胞，驗(yàn)證LILRB4靶點(diǎn)在MM細(xì)胞免疫治療中的有效性。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向LILRB4 STAR-T細(xì)胞治療對MM細(xì)胞系、患者原代腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境中MDSCs細(xì)胞均顯示出特異性殺傷效果。
綜上，該研究結(jié)果表明髓系免疫檢測點(diǎn)分子LILRB4高表達(dá)于MM細(xì)胞侵襲性腫瘤亞群，通過直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性等共同介導(dǎo)MM的發(fā)生和發(fā)展。
上述研究過程進(jìn)一步證明，靶向LILRB4可以實(shí)現(xiàn)同時靶向腫瘤細(xì)胞和免疫抑制微環(huán)境，是理想的MM治療策略。
來源：中國科技網(wǎng)-科技日報(bào)
原標(biāo)題：多發(fā)性骨髓瘤治療取得新研究進(jìn)展
作者：實(shí)習(xí)記者 薛巖