加州大學(xué)洛杉磯分校健康瓊森綜合癌癥中心的科學(xué)家們建立了一種新的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞免疫療法用于治療皮膚和罕見亞型黑色素瘤患者。
發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上的CAR-T細(xì)胞識別和攻擊含有高水平TYRP1的細(xì)胞，TYRP1是黑色素瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，在臨床前實(shí)驗(yàn)中，這些經(jīng)過改造的CAR-T細(xì)胞可以有效地消滅癌細(xì)胞，不會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
“CAR -T細(xì)胞療法的最大挑戰(zhàn)之一是缺乏合適的腫瘤靶點(diǎn)，”加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授、該研究的資深作者克里斯蒂娜·普格-紹斯博士說?！半m然以前在臨床試驗(yàn)中使用單克隆抗體靶向TYRP1，但這種新方法利用CAR -T細(xì)胞療法的力量，產(chǎn)生了非常好的抗腫瘤反應(yīng)，提高了治療的整體有效性?！?/p>
盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷取得了成功，但相當(dāng)多的黑色素瘤患者在最初成功后要么反應(yīng)不佳，要么復(fù)發(fā)?？茖W(xué)家們正在探索新的方法來創(chuàng)造更精確和有效的治療方法。此外，罕見的黑色素瘤亞型由于對標(biāo)準(zhǔn)療法(包括免疫檢查點(diǎn)阻斷等免疫療法)的耐藥性而面臨額外的挑戰(zhàn)。
為了找到使用CAR -T細(xì)胞免疫療法治療黑色素瘤的更好方法，研究小組首先尋找一種抗原，可以用來靶向癌細(xì)胞表面表達(dá)但在正常細(xì)胞中表達(dá)較低的蛋白質(zhì)。
通過分析三種不同的黑色素瘤數(shù)據(jù)集，他們發(fā)現(xiàn)了在黑色素合成中起關(guān)鍵作用的TYRP1，其在黑色素瘤細(xì)胞表明的表達(dá)比在正常組織中更為突出。
他們發(fā)現(xiàn)大約30%的皮膚黑色素瘤患者表現(xiàn)出TYRP1的高過表達(dá)。重要的是，在罕見的黑色素瘤患者中，過表達(dá)的比例甚至更高。作者發(fā)現(xiàn)，60%的肢端和粘膜黑色素瘤患者以及約90%的葡萄膜黑色素瘤患者過表達(dá)TYRP1。
“這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)，但一小部分作為細(xì)胞囊泡運(yùn)輸?shù)囊徊糠诌M(jìn)入質(zhì)膜，并在短時間后再次被內(nèi)吞。而在細(xì)胞表面，它成為CAR -T細(xì)胞的目標(biāo)，”Puig-Saus說，他是加州大學(xué)洛杉磯分校健康約翰遜綜合癌癥中心和加州大學(xué)洛杉磯分校Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的成員。
為了研究潛在的新靶點(diǎn)，研究小組設(shè)計(jì)了一種CAR結(jié)構(gòu)，專門針對TYRP1表達(dá)升高的細(xì)胞，然后在不同類型的黑色素瘤模型中測試新設(shè)計(jì)的CAR - T細(xì)胞。
通過這種設(shè)計(jì)，他們發(fā)現(xiàn)CAR -T細(xì)胞完全根除了細(xì)胞系和動物模型中的癌細(xì)胞，顯示出有希望的結(jié)果，而不會誘導(dǎo)毒性或引起與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。
如果在人體試驗(yàn)中被證明是安全有效的，這種治療方法為未來對抗癌癥的進(jìn)展提供了令人興奮的前景。
研究小組正計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評估該療法治療黑色素瘤患者的安全性和有效性。
來源：中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志電子版
原標(biāo)題：靶向TYRP1的CAR T有望用于罕見黑色素瘤
作者：編譯/廖聯(lián)明