隨著人口老齡化的到來，衰老相關(guān)疾病的高發(fā)正成為健康挑戰(zhàn)。延緩衰老以及增強(qiáng)衰老組織活力和功能維持，進(jìn)而促進(jìn)老年健康是亟待解決的科學(xué)難題。細(xì)胞衰老（cellular senescence）是器官衰老乃至機(jī)體功能退行的本質(zhì)特征和內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力，為老年慢病提供了機(jī)制框架和干預(yù)思路。如何延緩甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老，已成為生命科學(xué)領(lǐng)域最前沿的科學(xué)問題之一。
細(xì)胞更生（cellular rejuvenation）是指通過干預(yù)手段實(shí)現(xiàn)衰老細(xì)胞年輕化、重現(xiàn)細(xì)胞活力的過程。通過重塑表觀遺傳和基因表達(dá)程序使細(xì)胞“返老還童”，是延緩衰老、防治衰老相關(guān)疾病的重要方法和策略之一，這使得該領(lǐng)域迅速成為科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧及合作者，在國際上率先利用體細(xì)胞重編程（somatic reprogramming）技術(shù)，在衰老程度高、速度快的人類兒童早衰癥（Hutchinson Gilford progeria syndrome，HGPS）成纖維細(xì)胞中導(dǎo)入四個(gè)Yamanaka重編程因子OSKM（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc），實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞表觀基因組重塑，逆轉(zhuǎn)了人類細(xì)胞的衰老時(shí)鐘。該研究衍生了后續(xù)一系列通過部分重編程（partial reprogramming）技術(shù)進(jìn)行衰老干預(yù)的探索，并在嚙齒類動(dòng)物模型中取得了重要進(jìn)展。
目前，部分重編程技術(shù)已成為實(shí)現(xiàn)器官和細(xì)胞更生的重要路徑。病毒載體介導(dǎo)的重編程因子“療法”在模式動(dòng)物中顯示出延緩器官退變的潛力。然而，基于重編程因子的細(xì)胞更生方案不可避免地存在擦除成體細(xì)胞分化狀態(tài)、改變初始“細(xì)胞身份”（cell identity）、誘發(fā)腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。這在一定程度上限制了重編程技術(shù)在衰老干預(yù)中的臨床應(yīng)用前景。因此，領(lǐng)域內(nèi)亟需發(fā)現(xiàn)獨(dú)立于重編程因子的全新細(xì)胞更生因子，并據(jù)此發(fā)展更為安全、高效的衰老干預(yù)策略。
10月12日，動(dòng)物所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯(lián)合中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組、任捷課題組，在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上，在線發(fā)表了題為Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究論文。該研究首次通過基于人間充質(zhì)前體細(xì)胞（human mesenchymal precursor cell，hMPC）的全基因組基因增強(qiáng)（Gain-of-function）篩選，鑒定出一系列促更生因子（rejuvenation factor）。其中，轉(zhuǎn)錄因子SOX5為篩選名單中全新、強(qiáng)效的更生因子，可通過靶向激活HMGB2的表達(dá)來重塑衰老細(xì)胞、重啟細(xì)胞活力。更重要的是，基于SOX5過表達(dá)的“基因療法”可以延緩小鼠關(guān)節(jié)衰老，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生并改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀。這為人類衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的研究方向。
科研人員基于該團(tuán)隊(duì)前期建立的人間充質(zhì)前體細(xì)胞衰老研究體系，利用CRISPR激活（CRISPR activation，CRISPRa）工具介導(dǎo)的基因功能增強(qiáng)篩選技術(shù)，對全基因組范圍內(nèi)的兩萬多個(gè)蛋白編碼基因進(jìn)行全面排查，首次系統(tǒng)鑒定人間充質(zhì)前體細(xì)胞的更生因子合集。通過對排名前列的強(qiáng)效更生因子開展獨(dú)立功能分析，研究證實(shí)了這些因子的激活均可延緩人間充質(zhì)前體細(xì)胞衰老，提示這個(gè)更生因子合集是一個(gè)值得挖掘的基因資源庫。其中，轉(zhuǎn)錄因子SOX5與Yamanaka重編程因子SOX2屬同一蛋白家族，且表現(xiàn)出顯著的促細(xì)胞年輕化能力，因而成為研究關(guān)注的焦點(diǎn)。
進(jìn)一步，該研究通過多種技術(shù)手段、結(jié)合多種生理與病理性人類細(xì)胞衰老模型，證實(shí)SOX5可在不改變細(xì)胞身份的前提下促進(jìn)人類細(xì)胞更生。為探討更生背后的分子機(jī)制，研究通過表觀和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)聯(lián)合分析SOX5的作用靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了SOX5可作為轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合于衰老抑制基因HMGB2增強(qiáng)子區(qū)域，從而激活HMGB2的表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞年輕化進(jìn)程。與之相對，抑制SOX5或HMGB2表達(dá)會(huì)加速細(xì)胞衰老。由此，該團(tuán)隊(duì)揭示了SOX5-HMGB2軸或可作為干預(yù)人類細(xì)胞衰老的關(guān)鍵靶標(biāo)。
研究通過在老年小鼠關(guān)節(jié)給予SOX5基因治療驗(yàn)證其潛在應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果顯示，SOX5基因治療可有效延緩關(guān)節(jié)細(xì)胞衰老，抑制骨贅和滑膜增生，降低關(guān)節(jié)腔炎癥水平并促進(jìn)軟骨再生。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了上述成果即治療組動(dòng)物的肢體抓力顯著提升。進(jìn)而，該研究平行比較了SOX5基因治療和Yamanaka四因子OSKM基因治療在延緩骨關(guān)節(jié)炎方面的效果。兩種處理在多項(xiàng)關(guān)節(jié)衰老的評價(jià)指標(biāo)上效果相當(dāng)，但由于SOX5單因子治療不會(huì)引起細(xì)胞身份的改變，且SOX5單因子核酸編碼序列較短，更易在細(xì)胞中均衡表達(dá)，因而在長期干預(yù)效果上可能具有更好的安全性和有效性。綜上，基于SOX5的基因療法或有望實(shí)現(xiàn)器官衰老的干預(yù)，助力延長健康壽命。
該成果是合作團(tuán)隊(duì)于2021年明確人類全基因組衰老促進(jìn)基因名錄（Science Translational Medicine 2021）后，針對人類基因組中衰老抑制基因，首次系統(tǒng)篩選出SOX5等新型促更生因子。該研究加深了科學(xué)界對衰老程序化理論的認(rèn)識(shí)，揭示了獨(dú)立于重編程因子的全新細(xì)胞更生因子合集，并發(fā)展了逆轉(zhuǎn)細(xì)胞和組織衰老的新型策略。這些新的知識(shí)和技術(shù)體系為闡明驅(qū)動(dòng)衰老的分子通路、建立人類器官衰老及相關(guān)退行性疾病的臨床診斷及干預(yù)手段提供了新可能。
來源：中國科學(xué)院官網(wǎng)
原標(biāo)題：研究揭示人類基因組中的“年輕化”基因
作者：中國科學(xué)院動(dòng)物研究所
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